El rápido efecto de la ketamina sobre la depresión está relacionado con las vías de señalización del sistema inmunológico

El rápido efecto de la ketamina sobre la depresión está relacionado con las vías de señalización del sistema inmunológico

En un estudio reciente publicado enPsiquiatría molecular,Investigador Revisar los efectos antiinflamatorios de la ketamina en el sistema nervioso central y periférico. Para ello, todos los artículos relevantes se obtuvieron de las bases de datos PubMed y Web of Science, y se consideraron para el análisis estudios tanto en animales como en humanos publicados hasta septiembre de 2023.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor

El trastorno depresivo mayor (TDM) es un trastorno del estado de ánimo asociado con sentimientos persistentes de pérdida de interés y tristeza. Las estimaciones actuales sugieren que el TDM afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo, y aproximadamente 700.000 se suicidan cada año. Los niveles alterados de neurotrofina y la desregulación de monoaminas son mecanismos atribuidos a las manifestaciones del TDM.

Las monoaminas, que están asociadas con actividades noradrenérgicas, serotoninérgicas y dopaminérgicas, pueden regularse mediante ciertos agentes farmacéuticos para mejorar la cognición, el sueño y el estado de ánimo en pacientes con TDM. Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento antidepresivo convencional con monoaminas es eficaz sólo en el 30-40% de los pacientes con TDM.

Según el ensayo STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression), un número significativo de pacientes con TDM no responden al tratamiento estándar. Se sabe que los pacientes que no responden a dos antidepresivos en dosis adecuadas sufren de depresión resistente al tratamiento (TRD).

La (R,S)-ketamina racémica, más comúnmente conocida como ketamina, y la (S)-ketamina (esketamina) han mostrado efectos beneficiosos significativos sobre el TDM. En comparación con los tratamientos convencionales, se ha demostrado que la ketamina tiene un efecto antidepresivo en unas pocas horas. Muchos pacientes con TRD también respondieron positivamente a una única infusión de ketamina.

Mecanismo de acción de la ketamina para el tratamiento del TDM

Los mecanismos subyacentes a los efectos antidepresivos de la ketamina están relacionados con el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), la vía de los opioides, el receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR).

Varias células neuronales, incluidas la microglía y los astrocitos, regulan la neuroinflamación. Las personas con TDM a menudo tienen niveles más bajos de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y transportador de glutamato-1 (GLT-1). En estos pacientes, la administración aguda de ketamina normalizó estos valores y, por tanto, mejoró su estado de ánimo.

en vivoLos resultados experimentales también han demostrado que la ketamina tiene un efecto inhibidor sobre la activación microglial inducida por lipopolisacáridos (LPS), lo que resulta en mejoras en los comportamientos similares a los depresivos. Los estudios en roedores también han demostrado que el factor de crecimiento transformante β (TGF)-β, una molécula antiinflamatoria que inhibe la activación microglial excesiva, está asociado con los efectos antidepresivos diferenciales de los enantiómeros de ketamina.

Los modelos de ratón han demostrado que la (R)-ketamina, y no la (S)-ketamina, mejora la reducción inducida por el estrés en la expresión de Tgfb1 y sus receptores Tgfbr1 y Tgfbr2. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para aclarar los mecanismos basados ​​en la microglía que subyacen a los efectos antidepresivos de la ketamina.

Los pacientes con TDM tienen niveles más altos de interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral ⍺ (TNF-⍺) que los individuos no deprimidos. Un estudio en roedores encontró que la administración de ketamina normalizaba estos niveles y mejoraba los síntomas del TDM.

Se han observado niveles más altos de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en pacientes con TDM. La administración de infusiones de ketamina de 0,5 mg/kg durante 12 días produjo una mejoría sintomática que estuvo acompañada de una regulación negativa significativa del GM-CSF.

La ketamina y la respuesta inmune

Los efectos antidepresivos de la ketamina se han relacionado con el sistema del complemento, que es un componente esencial de la plasticidad sináptica. El sistema del complemento incluye 30 proteínas involucradas en las vías clásica, alternativa y de lectinas, todas las cuales convergen en la escisión de C3, un componente importante del complemento.

Las proteínas del complemento desempeñan un papel crucial en la regulación de la proliferación, maduración y capacidad de respuesta de las células. La activación del sistema del complemento conduce a la liberación del complemento y de moléculas inmunes que están asociadas con respuestas inflamatorias.

En el trastorno bipolar se han observado niveles elevados de los componentes séricos del complemento C3a y C5a. Asimismo, se observa una alta concentración del nivel sérico de C1q en pacientes con TDM.

Aen vivoLos experimentos con ratones con inactivación del receptor C5a resaltaron el papel neuroprotector de C5a contra la apoptosis inducida por excitotoxicidad de glutamato a través de una mayor expresión y regulación de la subunidad 2 del receptor de glutamato (GluR2). Se ha demostrado que la modulación glutamatérgica es un mecanismo común entre el sistema del complemento y la ketamina.

La ketamina también activa mTORC1 al activar el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el receptor quinasa B de tropomiosina (TrkB) y los receptores NMDA. Además, el receptor C3a del ligando C3a en las células T CD4+ conduce a la activación de mTOR, que es esencial para la supervivencia celular. La activación de mTOR del complemento también modula muchas vías metabólicas y de estrés, como: B. la secreción de citocinas, la fosforilación oxidativa y la activación de inflamasomas.

Conclusiones

El estudio actual sugirió una posible conexión entre el sistema del complemento y los efectos antidepresivos de la ketamina. Sin embargo, se necesitan más estudios para mejorar los resultados del tratamiento en el TDM con ketamina.

Fuentes: