Ketamiini kiire toime depressioonile on seotud immuunsüsteemi signaaliradadega

Ketamiini kiire toime depressioonile on seotud immuunsüsteemi signaaliradadega

aastal avaldatud hiljutises uuringusMolekulaarne psühhiaatria,Uurija Vaadake üle ketamiini põletikuvastane toime perifeerses ja kesknärvisüsteemis. Selleks saadi kõik asjakohased artiklid andmebaasidest PubMed ja Web of Science, analüüsimiseks võeti arvesse nii kuni 2023. aasta septembrini avaldatud loomadel ja inimestel tehtud uuringuid.

Suure depressiivse häire ravi

Suur depressiivne häire (MDD) on meeleoluhäire, mis on seotud püsiva huvikaotuse ja kurbuse tundega. Praeguste hinnangute kohaselt mõjutab MDD üle 300 miljoni inimese kogu maailmas, kellest ligikaudu 700 000 sooritab igal aastal enesetapu. Muutunud neurotrofiini tasemed ja monoamiini düsregulatsioon on mõlemad mehhanismid, mis on omistatud MDD ilmingutele.

Monoamiine, mis on seotud noradrenergilise, serotoniinergilise ja dopamiinergilise toimega, saab reguleerida teatud farmatseutiliste ainetega, et parandada MDD-ga patsientide kognitsiooni, und ja meeleolu. Kuid tavapärane monoamiini antidepressantravi on osutunud efektiivseks ainult 30–40% MDD-ga patsientidest.

STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) uuringu kohaselt ei allu märkimisväärne hulk MDD patsiente standardravile. Patsiendid, kes ei allu kahele sobivas annuses antidepressandile, kannatavad teadaolevalt raviresistentse depressiooni (TRD) all.

Ratseemiline (R,S)-ketamiin, mida sagedamini nimetatakse ketamiiniks, ja (S)-ketamiin (esketamiin) on näidanud olulist kasulikku mõju MDD-le. Võrreldes tavapäraste ravimeetoditega on näidatud, et ketamiinil on mõne tunni jooksul antidepressantne toime. Paljud TRD-ga patsiendid reageerisid positiivselt ka ühele ketamiini infusioonile.

Ketamiini toimemehhanism MDD raviks

Ketamiini antidepressandi toime aluseks olevad mehhanismid on seotud N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori, opioidi raja, α-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasoolpropioonhappe (AMPA) retseptori ja rapamütsiini (mTOR) mehaanilise sihtmärgiga.

Erinevad neuronaalsed rakud, sealhulgas mikrogliia ja astrotsüüdid, reguleerivad neuropõletikku. MDD-ga inimestel on sageli madalam gliaalfibrillaarse happevalgu (GFAP) ja glutamaadi transporter-1 (GLT-1) tase. Nendel patsientidel normaliseeris ketamiini äge manustamine need väärtused ja parandas seega nende meeleolu.

In vivoEksperimentaalsed tulemused on samuti näidanud, et ketamiinil on inhibeeriv toime lipopolüsahhariidide (LPS) poolt indutseeritud mikrogliia aktivatsioonile, mille tulemuseks on depressiivse käitumise paranemine. Uuringud närilistega on samuti näidanud, et transformeeriv kasvufaktor β (TGF)-β, põletikuvastane molekul, mis pärsib liigset mikrogliia aktivatsiooni, on seotud ketamiini enantiomeeride erineva antidepressiivse toimega.

Hiiremudelid on näidanud, et (R)-ketamiin, mitte (S)-ketamiin, leevendab stressist põhjustatud Tgfb1 ja selle retseptorite Tgfbr1 ja Tgfbr2 ekspressiooni vähenemist. Sellegipoolest on ketamiini antidepressantide mõjude aluseks olevate mikrogliiapõhiste mehhanismide selgitamiseks vaja täiendavaid uuringuid.

MDD-ga patsientidel on interleukiin 6 (IL-6) ja kasvaja nekroosifaktori ⍺ (TNF-⍺) tase kõrgem kui depressioonita inimestel. Närilistega läbi viidud uuring näitas, et ketamiini manustamine normaliseeris need tasemed ja parandas MDD sümptomeid.

MDD-ga patsientidel on täheldatud granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori (GM-CSF) kõrgemat taset. 0,5 mg/kg ketamiini infusioonide manustamine 12 päeva jooksul põhjustas sümptomaatilise paranemise, millega kaasnes GM-CSF märkimisväärne allareguleerimine.

Ketamiin ja immuunvastus

Ketamiini antidepressantne toime on seotud komplemendi süsteemiga, mis on sünaptilise plastilisuse oluline komponent. Komplemendi süsteem sisaldab 30 valku, mis on seotud klassikalise, alternatiivse ja lektiini radadega, mis kõik koonduvad C3 lõhustumisele, mis on komplemendi oluline komponent.

Komplementvalgud mängivad rakkude proliferatsiooni, küpsemise ja reageerimisvõime reguleerimisel otsustavat rolli. Komplemendisüsteemi aktiveerimine viib komplemendi ja immuunmolekulide vabanemiseni, mis on seotud põletikuliste vastustega.

Bipolaarse häire korral on täheldatud seerumi komplemendi komponentide C3a ja C5a kõrgenenud taset. Samuti täheldatakse MDD-ga patsientidel seerumi C1q taseme kõrget kontsentratsiooni.

Ain vivoKatsed C5a retseptori knockout hiirtega tõid esile C5a neuroprotektiivse rolli glutamaadi eksitotoksilisusest põhjustatud apoptoosi vastu glutamaadi retseptori subühiku 2 (GluR2) suurenenud ekspressiooni ja reguleerimise kaudu. On näidatud, et glutamatergiline modulatsioon on komplemendi süsteemi ja ketamiini vaheline mehaaniline ühisosa.

Ketamiin aktiveerib ka mTORC1, käivitades ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF), tropomüosiini retseptori kinaasi B (TrkB) ja NMDA retseptorid. Lisaks põhjustab C3a ligandi C3a retseptor CD4+ T-rakkudes mTOR-i aktivatsiooni, mis on rakkude ellujäämiseks hädavajalik. Komplemendi mTOR-i aktiveerimine moduleerib ka paljusid stressi- ja metaboolseid radu, nagu: B. tsütokiini sekretsioon, oksüdatiivne fosforüülimine ja põletikuliste protsesside aktiveerimine.

Järeldused

Käesolev uuring viitas võimalikule seosele komplemendi süsteemi ja ketamiini antidepressantide vahel. Sellegipoolest on ketamiiniga MDD ravi tulemuste parandamiseks vaja täiendavaid uuringuid.

Allikad: