Ketamiinin nopea vaikutus masennukseen liittyy immuunijärjestelmän signalointireitteihin

Ketamiinin nopea vaikutus masennukseen liittyy immuunijärjestelmän signalointireitteihin

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessaMolekyylipsykiatria,Tutkija Tarkista ketamiinin anti-inflammatoriset vaikutukset ääreis- ja keskushermostossa. Tätä tarkoitusta varten kaikki asiaankuuluvat artikkelit hankittiin PubMed- ja Web of Science -tietokannoista, ja syyskuuhun 2023 asti julkaistuja eläin- ja ihmistutkimuksia harkittiin analysoitaviksi.

Vakavan masennuksen hoito

Masennushäiriö (MDD) on mielialahäiriö, joka liittyy jatkuvaan kiinnostuksen menettämisen ja surun tunteeseen. Nykyisten arvioiden mukaan MDD vaikuttaa yli 300 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti, ja noin 700 000 tekee itsemurhan vuosittain. Muuttuneet neurotrofiinitasot ja monoamiinin säätelyhäiriöt ovat molemmat mekanismeja, jotka johtuvat MDD:n ilmenemismuodoista.

Monoamiineja, jotka liittyvät noradrenergisiin, serotoninergisiin ja dopaminergisiin aktiivisuuksiin, voidaan säädellä tietyillä farmaseuttisilla aineilla kognition, unen ja mielialan parantamiseksi MDD-potilailla. Perinteisen monoamiinin masennuslääkehoidon on kuitenkin osoitettu olevan tehokas vain 30–40 %:lla MDD-potilaista.

STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) -tutkimuksen mukaan huomattava määrä MDD-potilaita ei reagoi tavanomaiseen hoitoon. Potilaiden, jotka eivät anna vastetta kahdelle masennuslääkkeelle sopivilla annoksilla, tiedetään kärsivän hoitoresistentistä masennuksesta (TRD).

Raseeminen (R,S)-ketamiini, jota kutsutaan yleisemmin ketamiiniksi, ja (S)-ketamiini (esketamiini) ovat osoittaneet merkittäviä hyödyllisiä vaikutuksia MDD:hen. Perinteisiin hoitoihin verrattuna ketamiinilla on osoitettu olevan masennusta ehkäisevä vaikutus muutamassa tunnissa. Monet TRD-potilaat reagoivat myös positiivisesti yhteen ketamiini-infuusioon.

Ketamiinin vaikutusmekanismi MDD-hoidossa

Ketamiinin masennusta ehkäisevien vaikutusten taustalla olevat mekanismit liittyvät N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoriin, opioidireitti, α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) -reseptori ja rapamysiinin (mTOR) mekaaninen kohde.

Erilaiset hermosolut, mukaan lukien mikrogliat ja astrosyytit, säätelevät hermoston tulehdusta. MDD:tä sairastavilla yksilöillä on usein alhaisemmat gliafibrillaarisen happaman proteiinin (GFAP) ja glutamaattikuljettaja-1:n (GLT-1) tasot. Näillä potilailla akuutti ketamiinin antaminen normalisoi nämä arvot ja siten paransi heidän mielialaansa.

In vivoKokeet ovat myös osoittaneet, että ketamiinilla on estävä vaikutus lipopolysakkaridien (LPS) aiheuttamaan mikrogliaaktivaatioon, mikä johtaa parannuksiin masennusta muistuttavassa käyttäytymisessä. Jyrsijöillä tehdyt tutkimukset ovat myös osoittaneet, että transformoiva kasvutekijä β (TGF)-β, tulehdusta ehkäisevä molekyyli, joka estää liiallista mikrogliaaktivaatiota, liittyy ketamiinienantiomeerien erilaisiin masennusta ehkäiseviin vaikutuksiin.

Hiirimallit ovat osoittaneet, että (R)-ketamiini, ei (S)-ketamiini, parantaa stressin aiheuttamaa vähenemistä Tgfb1:n ja sen reseptorien Tgfbr1 ja Tgfbr2 ilmentymisessä. Siitä huolimatta tarvitaan lisätutkimusta ketamiinin masennuslääkkeiden taustalla olevien mikrogliapohjaisten mekanismien selvittämiseksi.

MDD-potilailla on korkeammat interleukiini 6:n (IL-6) ja tuumorinekroositekijän ⍺ (TNF-⍺) tasot kuin ei-masennusta sairastavilla potilailla. Jyrsijöillä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että ketamiinin antaminen normalisoi nämä tasot ja paransi MDD-oireita.

Granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GM-CSF) korkeampia tasoja on havaittu potilailla, joilla on MDD. Ketamiini-infuusioiden antaminen 0,5 mg/kg 12 päivän ajan johti oireenmukaiseen paranemiseen, johon liittyi GM-CSF:n merkittävä heikkeneminen.

Ketamiini ja immuunivaste

Ketamiinin masennusta ehkäisevät vaikutukset on yhdistetty komplementtijärjestelmään, joka on olennainen osa synaptista plastisuutta. Komplementtijärjestelmä sisältää 30 proteiinia, jotka osallistuvat klassisiin, vaihtoehtoisiin ja lektiinireitteihin, jotka kaikki konvergoivat C3:n pilkkoutumisessa, joka on tärkeä komplementin komponentti.

Komplementtiproteiineilla on ratkaiseva rooli solujen lisääntymisen, kypsymisen ja vasteen säätelyssä. Komplementtijärjestelmän aktivointi johtaa komplementin ja immuunimolekyylien vapautumiseen, jotka liittyvät tulehdusvasteisiin.

Seerumin komplementtikomponenttien C3a ja C5a kohonneita tasoja on havaittu kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Samoin seerumin C1q-tason korkea pitoisuus havaitaan potilailla, joilla on MDD.

Ain vivoKokeet C5a-reseptorin knockout-hiirillä korostivat C5a:n hermostoa suojaavaa roolia glutamaatin eksitotoksisuuden aiheuttamaa apoptoosia vastaan ​​lisääntyneen glutamaattireseptorin alayksikön 2 (GluR2) ilmentymisen ja säätelyn kautta. Glutamatergin modulaation on osoitettu olevan mekaaninen yhteisyys komplementtijärjestelmän ja ketamiinin välillä.

Ketamiini aktivoi myös mTORC1:n laukaisemalla aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF), tropomyosiinireseptorikinaasi B:n (TrkB) ja NMDA-reseptoreita. Lisäksi C3a-ligandi C3a-reseptori CD4+ T-soluissa johtaa mTOR:n aktivoitumiseen, mikä on välttämätöntä solun selviytymiselle. Komplementin mTOR-aktivaatio moduloi myös monia stressi- ja aineenvaihduntareittejä, kuten: B. sytokiinien eritystä, oksidatiivista fosforylaatiota ja tulehdusreaktioiden aktivaatiota.

Johtopäätökset

Nykyinen tutkimus ehdotti mahdollista yhteyttä komplementtijärjestelmän ja ketamiinin masennuslääkkeiden välillä. Siitä huolimatta tarvitaan lisätutkimuksia MDD-hoidon tulosten parantamiseksi ketamiinilla.

Lähteet: