L'effet rapide de la kétamine sur la dépression est lié aux voies de signalisation du système immunitaire

L'effet rapide de la kétamine sur la dépression est lié aux voies de signalisation du système immunitaire

Dans une étude récente publiée dansPsychiatrie Moléculaire,Chercheur Passez en revue les effets anti-inflammatoires de la kétamine sur les systèmes nerveux périphérique et central. À cette fin, tous les articles pertinents ont été obtenus à partir des bases de données PubMed et Web of Science, les études animales et humaines publiées jusqu'en septembre 2023 étant prises en compte pour analyse.

Traitement du trouble dépressif majeur

Le trouble dépressif majeur (TDM) est un trouble de l'humeur associé à des sentiments persistants de perte d'intérêt et de tristesse. Les estimations actuelles suggèrent que le TDM touche plus de 300 millions de personnes dans le monde, dont environ 700 000 se suicident chaque année. L'altération des taux de neurotrophines et la dérégulation des monoamines sont deux mécanismes attribués aux manifestations du TDM.

Les monoamines, qui sont associées aux activités noradrénergiques, sérotoninergiques et dopaminergiques, peuvent être régulées par certains agents pharmaceutiques pour améliorer la cognition, le sommeil et l'humeur des patients atteints de TDM. Cependant, le traitement conventionnel par antidépresseurs monoamines s'est avéré efficace chez seulement 30 à 40 % des patients atteints de TDM.

Selon l’essai STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression), un nombre important de patients atteints de TDM ne répondent pas au traitement standard. On sait que les patients qui ne répondent pas à deux antidépresseurs à des doses appropriées souffrent de dépression résistante au traitement (TRD).

La (R,S)-kétamine racémique, plus communément appelée kétamine, et la (S)-kétamine (eskétamine) ont montré des effets bénéfiques significatifs sur le TDM. Par rapport aux traitements conventionnels, il a été démontré que la kétamine a un effet antidépresseur en quelques heures. De nombreux patients atteints de TRD ont également répondu positivement à une seule perfusion de kétamine.

Mécanisme d'action de la kétamine pour le traitement du MDD

Les mécanismes sous-jacents aux effets antidépresseurs de la kétamine sont liés au récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), à la voie opioïde, au récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) et à la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR).

Diverses cellules neuronales, notamment les microglies et les astrocytes, régulent la neuroinflammation. Les personnes atteintes de TDM ont souvent des taux plus faibles de protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et de transporteur de glutamate-1 (GLT-1). Chez ces patients, l'administration aiguë de kétamine a normalisé ces valeurs et amélioré ainsi leur humeur.

In vivoLes résultats expérimentaux ont également montré que la kétamine a un effet inhibiteur sur l'activation microgliale induite par les lipopolysaccharides (LPS), entraînant des améliorations des comportements de type dépressif. Des études chez les rongeurs ont également montré que le facteur de croissance transformant β (TGF) -β, une molécule anti-inflammatoire qui inhibe l'activation microgliale excessive, est associé aux effets antidépresseurs différentiels des énantiomères de la kétamine.

Des modèles murins ont montré que la (R)-kétamine, et non la (S)-kétamine, améliore la réduction induite par le stress de l'expression de Tgfb1 et de ses récepteurs Tgfbr1 et Tgfbr2. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes microgliaux qui sous-tendent les effets antidépresseurs de la kétamine.

Les patients atteints de TDM ont des taux plus élevés d'interleukine 6 (IL-6) et de facteur de nécrose tumorale ⍺ (TNF-⍺) que les individus non déprimés. Une étude chez les rongeurs a révélé que l’administration de kétamine normalisait ces niveaux et améliorait les symptômes du TDM.

Des taux plus élevés de facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) ont été observés chez les patients atteints de TDM. L’administration de perfusions de 0,5 mg/kg de kétamine pendant 12 jours a entraîné une amélioration symptomatique accompagnée d’une régulation négative significative du GM-CSF.

Kétamine et réponse immunitaire

Les effets antidépresseurs de la kétamine ont été liés au système du complément, qui est un composant essentiel de la plasticité synaptique. Le système du complément comprend 30 protéines impliquées dans les voies classique, alternative et lectine, qui convergent toutes vers le clivage C3, un composant important du complément.

Les protéines complémentaires jouent un rôle crucial dans la régulation de la prolifération, de la maturation et de la réactivité cellulaire. L’activation du système du complément entraîne la libération de molécules du complément et immunitaires associées aux réponses inflammatoires.

Des taux élevés de composants sériques du complément C3a et C5a ont été observés dans le trouble bipolaire. De même, une concentration élevée de taux sérique de C1q est notée chez les patients atteints de TDM.

UNin vivoDes expériences avec des souris knock-out du récepteur C5a ont mis en évidence le rôle neuroprotecteur du C5a contre l'apoptose induite par l'excitotoxicité du glutamate grâce à une expression et une régulation accrues de la sous-unité 2 du récepteur du glutamate (GluR2). Il a été démontré que la modulation glutamatergique est un point commun mécaniste entre le système du complément et la kétamine.

La kétamine active également mTORC1 en déclenchant le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), le récepteur kinase B de la tropomyosine (TrkB) et les récepteurs NMDA. De plus, le récepteur C3a du ligand C3a dans les cellules T CD4+ conduit à l’activation de mTOR, essentielle à la survie cellulaire. L'activation du complément mTOR module également de nombreuses voies de stress et métaboliques, telles que : la sécrétion de cytokines, la phosphorylation oxydative et l'activation des inflammasomes.

Conclusions

L'étude actuelle suggère un lien possible entre le système du complément et les effets antidépresseurs de la kétamine. Néanmoins, d’autres études sont nécessaires pour améliorer les résultats du traitement du TDM avec la kétamine.

Sources :