Brzi učinak ketamina na depresiju povezan je sa signalnim putovima imunološkog sustava

Brzi učinak ketamina na depresiju povezan je sa signalnim putovima imunološkog sustava

U nedavnoj studiji objavljenoj uMolekularna psihijatrija,Istraživač Pregledajte protuupalne učinke ketamina na periferni i središnji živčani sustav. U tu su svrhu svi relevantni članci dobiveni iz baza podataka PubMed i Web of Science, pri čemu su studije na životinjama i ljudi objavljene do rujna 2023. uzete u obzir za analizu.

Liječenje velikog depresivnog poremećaja

Veliki depresivni poremećaj (MDD) je poremećaj raspoloženja povezan s upornim osjećajem gubitka interesa i tuge. Trenutne procjene pokazuju da MDD pogađa više od 300 milijuna ljudi diljem svijeta, s otprilike 700 000 počini samoubojstvo svake godine. Promijenjene razine neurotrofina i disregulacija monoamina mehanizmi su koji se pripisuju manifestacijama MDD-a.

Monoamini, koji su povezani s noradrenergičkim, serotoninergičkim i dopaminergičkim aktivnostima, mogu se regulirati određenim farmaceutskim sredstvima za poboljšanje kognicije, spavanja i raspoloženja u bolesnika s MDD-om. Međutim, konvencionalna terapija monoaminskim antidepresivima pokazala se učinkovitom u samo 30-40% bolesnika s MDD-om.

Prema STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) ispitivanju, značajan broj pacijenata s MDD-om ne reagira na standardno liječenje. Poznato je da pacijenti koji ne reagiraju na dva antidepresiva u odgovarajućim dozama pate od depresije otporne na liječenje (TRD).

Racemični (R,S)-ketamin, koji se češće naziva ketamin, i (S)-ketamin (esketamin) pokazali su značajne korisne učinke na MDD. U usporedbi s konvencionalnim tretmanima, pokazalo se da ketamin ima antidepresivni učinak unutar nekoliko sati. Mnogi pacijenti s TRD-om također su pozitivno reagirali na jednu infuziju ketamina.

Mehanizam djelovanja ketamina u liječenju MDD-a

Mehanizmi koji leže u osnovi antidepresivnih učinaka ketamina povezani su s receptorom N-metil-D-aspartata (NMDA), opioidnim putem, receptorom α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA) i mehaničkim ciljem rapamicina (mTOR).

Razne neuronske stanice, uključujući mikrogliju i astrocite, reguliraju neuroinflamaciju. Osobe s MDD često imaju niže razine glijalnog fibrilarnog kiselog proteina (GFAP) i glutamat transportera-1 (GLT-1). Kod ovih bolesnika akutna primjena ketamina normalizirala je ove vrijednosti i time poboljšala njihovo raspoloženje.

In vivoEksperimentalni rezultati također su pokazali da ketamin ima inhibicijski učinak na mikroglijalnu aktivaciju izazvanu lipopolisaharidom (LPS), što rezultira poboljšanjima u ponašanju sličnom depresiji. Studije na glodavcima također su pokazale da je transformirajući čimbenik rasta β (TGF)-β, protuupalna molekula koja inhibira prekomjernu aktivaciju mikroglije, povezana s različitim antidepresivnim učincima enantiomera ketamina.

Mišji modeli su pokazali da (R)-ketamin, a ne (S)-ketamin, poboljšava stresom izazvano smanjenje ekspresije Tgfb1 i njegovih receptora Tgfbr1 i Tgfbr2. Unatoč tome, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnili mehanizmi temeljeni na mikrogliji koji su u osnovi antidepresivnih učinaka ketamina.

Bolesnici s MDD-om imaju više razine interleukina 6 (IL-6) i čimbenika tumorske nekroze ⍺ (TNF-⍺) od osoba koje nemaju depresiju. Studija na glodavcima otkrila je da je primjena ketamina normalizirala te razine i poboljšala simptome MDD-a.

Više razine faktora stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF) primijećene su u bolesnika s MDD-om. Primjena infuzije 0,5 mg/kg ketamina tijekom 12 dana rezultirala je simptomatskim poboljšanjem koje je bilo popraćeno značajnim smanjenjem GM-CSF-a.

Ketamin i imunološki odgovor

Antidepresivni učinci ketamina povezani su sa sustavom komplementa, koji je bitna komponenta sinaptičke plastičnosti. Sustav komplementa uključuje 30 proteina uključenih u klasične, alternativne i lektinske putove, koji svi konvergiraju na C3 cijepanju, važnoj komponenti komplementa.

Proteini komplementa igraju ključnu ulogu u regulaciji stanične proliferacije, sazrijevanja i reakcije. Aktivacija sustava komplementa dovodi do oslobađanja komplementa i imunoloških molekula koje su povezane s upalnim odgovorima.

Povišene razine komponenti komplementa u serumu C3a i C5a primijećene su u bipolarnom poremećaju. Isto tako, visoka koncentracija razine C1q u serumu zabilježena je u bolesnika s MDD-om.

Ain vivoEksperimenti s C5a receptor nokaut miševima istaknuli su neurozaštitnu ulogu C5a protiv apoptoze izazvane ekscitotoksičnošću glutamata kroz povećanu ekspresiju i regulaciju podjedinice glutamatnog receptora 2 (GluR2). Dokazano je da je glutamatergička modulacija mehanička sličnost između sustava komplementa i ketamina.

Ketamin također aktivira mTORC1 pokrećući moždani neurotrofni faktor (BDNF), tropomiozin receptor kinazu B (TrkB) i NMDA receptore. Osim toga, C3a ligand C3a receptor u CD4+ T stanicama dovodi do aktivacije mTOR-a, koji je neophodan za preživljavanje stanica. Aktivacija komplementa mTOR također modulira mnoge stresne i metaboličke putove, kao što su: B. izlučivanje citokina, oksidativna fosforilacija i aktivacija inflamasoma.

Zaključci

Trenutna studija ukazuje na moguću vezu između sustava komplementa i antidepresivnih učinaka ketamina. Unatoč tome, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se poboljšali ishodi liječenja MDD-a ketaminom.

Izvori: