A ketamin depresszióra gyakorolt ​​gyors hatása az immunrendszer jelátviteli útvonalaihoz kapcsolódik

A ketamin depresszióra gyakorolt ​​gyors hatása az immunrendszer jelátviteli útvonalaihoz kapcsolódik

Egy nemrégiben megjelent tanulmánybanMolekuláris pszichiátria,Kutató Tekintse át a ketamin gyulladáscsökkentő hatását a perifériás és központi idegrendszerben. Ebből a célból az összes releváns cikket a PubMed és a Web of Science adatbázisból szereztük be, és a 2023 szeptemberéig publikált állatokon és embereken végzett tanulmányokat is figyelembe vették elemzés céljából.

Major depressziós rendellenesség kezelése

A major depressziós rendellenesség (MDD) egy hangulati rendellenesség, amely az érdeklődés elvesztésének és a szomorúság tartós érzésével jár. A jelenlegi becslések szerint az MDD több mint 300 millió embert érint világszerte, és évente körülbelül 700 000-en követnek el öngyilkosságot. A megváltozott neurotrofin szintek és a monoamin diszreguláció az MDD megnyilvánulásainak tulajdonítható mechanizmusok.

A noradrenerg, szerotoninerg és dopaminerg aktivitással összefüggő monoaminok bizonyos gyógyszerekkel szabályozhatók MDD-s betegek kognitív képességének, alvásának és hangulatának javítása érdekében. A hagyományos monoamin antidepresszáns terápia azonban az MDD-ben szenvedő betegek mindössze 30-40%-ánál bizonyult hatásosnak.

A STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) vizsgálat szerint az MDD-betegek jelentős része nem reagál a standard kezelésre. Azok a betegek, akik nem reagálnak két megfelelő dózisú antidepresszánsra, ismerten kezelésrezisztens depresszióban (TRD) szenvednek.

A racém (R,S)-ketamin, amelyet általában ketaminnak neveznek, és az (S)-ketamin (eszketamin) jelentős jótékony hatást mutattak az MDD-re. A hagyományos kezelésekhez képest a ketaminról kimutatták, hogy néhány órán belül antidepresszáns hatást fejt ki. Sok TRD-s beteg egyetlen ketamin infúzióra is pozitívan reagált.

A ketamin hatásmechanizmusa az MDD kezelésében

A ketamin antidepresszáns hatásának hátterében álló mechanizmusok az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorhoz, az opioid útvonalhoz, az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) receptorhoz és a rapamicin (mTOR) mechanikus célpontjához kapcsolódnak.

Különféle idegsejtek, köztük a mikroglia és az asztrociták szabályozzák az ideggyulladást. Az MDD-ben szenvedő egyénekben gyakran alacsonyabb a gliafibrilláris savas fehérje (GFAP) és a glutamát transzporter-1 (GLT-1) szintje. Ezeknél a betegeknél a ketamin akut beadása normalizálta ezeket az értékeket, és így javította a hangulatukat.

In vivoKísérleti eredmények azt is kimutatták, hogy a ketamin gátló hatással van a lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott mikroglia aktivációra, ami a depresszióhoz hasonló viselkedés javulását eredményezi. Rágcsálókon végzett vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a transzformáló növekedési faktor β (TGF)-β, egy gyulladásgátló molekula, amely gátolja a túlzott mikroglia aktivációt, összefügg a ketamin enantiomerek eltérő antidepresszáns hatásával.

Az egérmodellek kimutatták, hogy az (R)-ketamin, és nem az (S)-ketamin javítja a Tgfb1 és receptorai, a Tgfbr1 és Tgfbr2 expressziójának stressz által kiváltott csökkenését. Mindazonáltal további kutatásokra van szükség a ketamin antidepresszáns hatásának hátterében álló mikroglia-alapú mechanizmusok tisztázására.

Az MDD-ben szenvedő betegekben magasabb az interleukin 6 (IL-6) és a tumor nekrózis faktor ⍺ (TNF-⍺) szintje, mint a nem depressziós egyénekben. Egy rágcsálókon végzett vizsgálat azt találta, hogy a ketamin beadása normalizálta ezeket a szinteket és javította az MDD tüneteit.

A granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) magasabb szintjét figyelték meg MDD-ben szenvedő betegeknél. A 0,5 mg/ttkg ketamin infúzió 12 napon keresztül történő beadása tüneti javulást eredményezett, amely a GM-CSF jelentős csökkenésével járt.

A ketamin és az immunválasz

A ketamin antidepresszáns hatásait összefüggésbe hozták a komplementrendszerrel, amely a szinaptikus plaszticitás lényeges összetevője. A komplementrendszer 30 fehérjét tartalmaz, amelyek részt vesznek a klasszikus, alternatív és lektin útvonalban, amelyek mindegyike a C3 hasításhoz konvergál, ami a komplement fontos összetevője.

A komplement fehérjék döntő szerepet játszanak a sejtproliferáció, érés és válaszkészség szabályozásában. A komplementrendszer aktiválása olyan komplement és immunmolekulák felszabadulásához vezet, amelyek gyulladásos válaszokhoz kapcsolódnak.

A szérumkomplement C3a és C5a komponenseinek emelkedett szintjét figyelték meg bipoláris zavarban. Hasonlóképpen, a szérum C1q-szint magas koncentrációja figyelhető meg MDD-ben szenvedő betegeknél.

Ain vivoA C5a receptor knockout egerekkel végzett kísérletek rávilágítottak a C5a neuroprotektív szerepére a glutamát excitotoxicitás által kiváltott apoptózissal szemben a glutamát receptor 2. alegység (GluR2) fokozott expressziója és szabályozása révén. Kimutatták, hogy a glutamáterg moduláció mechanikus közös jellemző a komplementrendszer és a ketamin között.

A ketamin az mTORC1-et is aktiválja az agyból származó neurotróf faktor (BDNF), a tropomiozin receptor kináz B (TrkB) és az NMDA receptorok kiváltásával. Ezenkívül a CD4+ T-sejtekben lévő C3a ligand C3a receptor az mTOR aktiválásához vezet, ami elengedhetetlen a sejtek túléléséhez. A komplement mTOR aktiválása számos stressz- és metabolikus útvonalat is modulál, mint például: B. citokin szekréció, oxidatív foszforiláció és gyulladásos sejtek aktiválása.

Következtetések

A jelenlegi tanulmány lehetséges kapcsolatot javasolt a komplementrendszer és a ketamin antidepresszáns hatása között. Mindazonáltal további vizsgálatokra van szükség a ketaminnal végzett MDD kezelési eredmények javítása érdekében.

Források: