Il rapido effetto della ketamina sulla depressione è legato alle vie di segnalazione del sistema immunitario

Il rapido effetto della ketamina sulla depressione è legato alle vie di segnalazione del sistema immunitario

In un recente studio pubblicato suPsichiatria molecolare,Ricercatore Rivedere gli effetti antinfiammatori della ketamina nel sistema nervoso periferico e centrale. A questo scopo, tutti gli articoli rilevanti sono stati ottenuti dai database PubMed e Web of Science, considerando per l’analisi sia gli studi sugli animali che quelli sull’uomo pubblicati fino a settembre 2023.

Trattamento del disturbo depressivo maggiore

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è un disturbo dell’umore associato a sentimenti persistenti di perdita di interesse e tristezza. Le stime attuali suggeriscono che il disturbo depressivo maggiore colpisce oltre 300 milioni di persone in tutto il mondo, con circa 700.000 che si suicidano ogni anno. Livelli alterati di neurotrofine e disregolazione delle monoammine sono entrambi meccanismi attribuiti alle manifestazioni del disturbo depressivo maggiore.

Le monoamine, che sono associate alle attività noradrenergiche, serotoninergiche e dopaminergiche, possono essere regolate da alcuni agenti farmaceutici per migliorare la cognizione, il sonno e l’umore nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore. Tuttavia, la terapia antidepressiva convenzionale con monoamine ha dimostrato di essere efficace solo nel 30-40% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore.

Secondo lo studio STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression), un numero significativo di pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore non risponde al trattamento standard. È noto che i pazienti che non rispondono a due antidepressivi alle dosi appropriate soffrono di depressione resistente al trattamento (TRD).

La (R,S)-ketamina racemica, più comunemente chiamata ketamina, e la (S)-ketamina (esketamina) hanno mostrato effetti benefici significativi sul disturbo depressivo maggiore. Rispetto ai trattamenti convenzionali, la ketamina ha dimostrato di avere un effetto antidepressivo entro poche ore. Molti pazienti con TRD hanno risposto positivamente anche a una singola infusione di ketamina.

Meccanismo d'azione della ketamina per il trattamento del disturbo depressivo maggiore

I meccanismi alla base degli effetti antidepressivi della ketamina sono correlati al recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), alla via degli oppioidi, al recettore dell'acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico (AMPA) e al bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR).

Varie cellule neuronali, comprese la microglia e gli astrociti, regolano la neuroinfiammazione. Gli individui con MDD hanno spesso livelli più bassi di proteina acida fibrillare gliale (GFAP) e di trasportatore del glutammato-1 (GLT-1). In questi pazienti, la somministrazione acuta di ketamina ha normalizzato questi valori e quindi migliorato il loro umore.

In vivoRisultati sperimentali hanno anche dimostrato che la ketamina ha un effetto inibitorio sull’attivazione microgliale indotta dal lipopolisaccaride (LPS), con conseguente miglioramento dei comportamenti di tipo depressivo. Studi sui roditori hanno anche dimostrato che il fattore di crescita trasformante β (TGF)-β, una molecola antinfiammatoria che inibisce l’eccessiva attivazione microgliale, è associato agli effetti antidepressivi differenziali degli enantiomeri della ketamina.

Modelli murini hanno dimostrato che la (R)-ketamina, e non la (S)-ketamina, migliora la riduzione indotta dallo stress nell'espressione di Tgfb1 e dei suoi recettori Tgfbr1 e Tgfbr2. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i meccanismi basati sulla microglia alla base degli effetti antidepressivi della ketamina.

I pazienti con MDD hanno livelli più elevati di interleuchina 6 (IL-6) e di fattore di necrosi tumorale ⍺ (TNF-⍺) rispetto agli individui non depressi. Uno studio sui roditori ha rilevato che la somministrazione di ketamina ha normalizzato questi livelli e migliorato i sintomi del disturbo depressivo maggiore.

Livelli più elevati di fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) sono stati osservati in pazienti con disturbo depressivo maggiore. La somministrazione di infusioni di 0,5 mg/kg di ketamina per 12 giorni ha prodotto un miglioramento sintomatico accompagnato da una significativa downregulation del GM-CSF.

Ketamina e risposta immunitaria

Gli effetti antidepressivi della ketamina sono stati collegati al sistema del complemento, che è una componente essenziale della plasticità sinaptica. Il sistema del complemento comprende 30 proteine ​​coinvolte nella via classica, alternativa e della lectina, che convergono tutte sulla scissione di C3, una componente importante del complemento.

Le proteine ​​del complemento svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della proliferazione, maturazione e reattività cellulare. L'attivazione del sistema del complemento porta al rilascio di molecole del complemento e del sistema immunitario associate alle risposte infiammatorie.

Livelli elevati dei componenti del complemento sierico C3a e C5a sono stati osservati nel disturbo bipolare. Allo stesso modo, nei pazienti con disturbo depressivo maggiore si nota un’elevata concentrazione del livello sierico di C1q.

UNin vivoEsperimenti con topi knockout per il recettore C5a hanno evidenziato il ruolo neuroprotettivo di C5a contro l'apoptosi indotta dall'eccitotossicità del glutammato attraverso una maggiore espressione e regolazione della subunità 2 del recettore del glutammato (GluR2). È stato dimostrato che la modulazione glutammatergica è un meccanismo in comune tra il sistema del complemento e la ketamina.

La ketamina attiva anche mTORC1 attivando il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), il recettore chinasi B della tropomiosina (TrkB) e i recettori NMDA. Inoltre, il recettore C3a del ligando C3a nelle cellule T CD4+ porta all'attivazione di mTOR, che è essenziale per la sopravvivenza cellulare. L'attivazione di mTOR del complemento modula anche molti stress e vie metaboliche, come: la secrezione di B. citochine, la fosforilazione ossidativa e l'attivazione degli inflammasomi.

Conclusioni

Il presente studio ha suggerito una possibile connessione tra il sistema del complemento e gli effetti antidepressivi della ketamina. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per migliorare i risultati del trattamento del disturbo depressivo maggiore con ketamina.

Fonti: