Greitas ketamino poveikis depresijai yra susijęs su imuninės sistemos signalizacijos keliais

Greitas ketamino poveikis depresijai yra susijęs su imuninės sistemos signalizacijos keliais

Neseniai paskelbtame tyrimeMolekulinė psichiatrija,Tyrėjas Peržiūrėkite priešuždegiminį ketamino poveikį periferinei ir centrinei nervų sistemoms. Šiuo tikslu visi svarbūs straipsniai buvo gauti iš PubMed ir Web of Science duomenų bazių, analizuojant tiek gyvūnų, tiek žmonių tyrimus, paskelbtus iki 2023 m. rugsėjo mėn.

Didžiosios depresijos sutrikimo gydymas

Didžiosios depresijos sutrikimas (MDD) yra nuotaikos sutrikimas, susijęs su nuolatiniu susidomėjimo praradimu ir liūdesiu. Dabartiniais skaičiavimais, MDD paveikia daugiau nei 300 milijonų žmonių visame pasaulyje, iš kurių maždaug 700 000 nusižudo kiekvienais metais. Pakitęs neurotrofino kiekis ir monoamino disreguliacija yra abu mechanizmai, priskiriami MDD apraiškoms.

Monoaminai, kurie yra susiję su noradrenergine, serotoninergine ir dopaminergine veikla, gali būti reguliuojami tam tikrais farmaciniais agentais, siekiant pagerinti MDD sergančių pacientų pažinimą, miegą ir nuotaiką. Tačiau įrodyta, kad įprastinis monoamino antidepresantų gydymas buvo veiksmingas tik 30–40% pacientų, sergančių MDD.

STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) tyrimo duomenimis, nemaža dalis MDD pacientų nereaguoja į standartinį gydymą. Žinoma, kad pacientai, kurie nereaguoja į du antidepresantus tinkamomis dozėmis, kenčia nuo gydymui atsparios depresijos (TRD).

Raceminis (R,S)-ketaminas, dažniau vadinamas ketaminu, ir (S)-ketaminas (esketaminas) parodė reikšmingą teigiamą poveikį MDD. Palyginti su įprastu gydymu, ketaminas turi antidepresinį poveikį per kelias valandas. Daugelis TRD pacientų taip pat teigiamai reagavo į vieną ketamino infuziją.

Ketamino veikimo mechanizmas gydant MDD

Ketamino antidepresinio poveikio mechanizmai yra susiję su N-metil-D-aspartato (NMDA) receptoriumi, opioidų keliu, α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties (AMPA) receptoriais ir rapamicino (mTOR) mechanizmu.

Įvairios neuronų ląstelės, įskaitant mikroglijas ir astrocitus, reguliuoja neurouždegimą. Asmenys, sergantys MDD, dažnai turi mažesnį glijos fibrilinio rūgštinio baltymo (GFAP) ir glutamato transporterio-1 (GLT-1) kiekį. Šiems pacientams ūmus ketamino vartojimas normalizavo šias vertes ir taip pagerino nuotaiką.

In vivoEksperimentiniai rezultatai taip pat parodė, kad ketaminas slopina lipopolisacharidų (LPS) sukeltą mikroglijos aktyvaciją, todėl pagerėja į depresiją panašus elgesys. Tyrimai su graužikais taip pat parodė, kad transformuojantis augimo faktorius β (TGF)-β, priešuždegiminė molekulė, kuri slopina pernelyg didelę mikroglijos aktyvaciją, yra susijusi su skirtingu ketamino enantiomerų antidepresiniu poveikiu.

Pelių modeliai parodė, kad (R)-ketaminas, o ne (S)-ketaminas, pagerina streso sukeltą Tgfb1 ir jo receptorių Tgfbr1 ir Tgfbr2 ekspresijos sumažėjimą. Nepaisant to, reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti mikroglia pagrįstus mechanizmus, kuriais grindžiamas ketamino antidepresinis poveikis.

Pacientams, sergantiems MDD, yra didesnis interleukino 6 (IL-6) ir naviko nekrozės faktoriaus ⍺ (TNF-⍺) lygis nei asmenims, nesergantiems depresija. Tyrimas su graužikais parodė, kad ketamino vartojimas normalizuoja šiuos kiekius ir pagerino MDD simptomus.

Pacientams, sergantiems MDD, buvo pastebėtas didesnis granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (GM-CSF) kiekis. 0,5 mg/kg ketamino infuzijos 12 dienų sukėlė simptomų pagerėjimą, kurį lydėjo reikšmingas GM-CSF reguliavimas.

Ketaminas ir imuninis atsakas

Ketamino antidepresinis poveikis buvo susietas su komplemento sistema, kuri yra esminis sinapsinio plastiškumo komponentas. Komplemento sistema apima 30 baltymų, dalyvaujančių klasikiniuose, alternatyviuose ir lektino keliuose, kurie visi susilieja su C3 skilimu, svarbiu komplemento komponentu.

Komplementiniai baltymai atlieka lemiamą vaidmenį reguliuojant ląstelių proliferaciją, brendimą ir reakciją. Komplemento sistemos aktyvinimas sukelia komplemento ir imuninių molekulių, kurios yra susijusios su uždegiminiais atsakais, išsiskyrimą.

Sergant bipoliniu sutrikimu, buvo pastebėtas padidėjęs serumo komplemento komponentų C3a ir C5a kiekis. Taip pat pacientams, sergantiems MDD, pastebima didelė C1q koncentracija serume.

Ain vivoEksperimentai su C5a receptorių išmuštomis pelėmis išryškino neuroprotekcinį C5a vaidmenį prieš glutamato eksitotoksiškumo sukeltą apoptozę, padidinant glutamato receptorių 2 subvieneto (GluR2) ekspresiją ir reguliavimą. Įrodyta, kad glutamaterginis moduliavimas yra mechaninis komplemento sistemos ir ketamino bendrumas.

Ketaminas taip pat aktyvuoja mTORC1, sukeldamas smegenų kilmės neurotrofinį faktorių (BDNF), tropomiozino receptorių kinazę B (TrkB) ir NMDA receptorius. Be to, C3a ligando C3a receptorius CD4+ T ląstelėse skatina mTOR aktyvavimą, kuris yra būtinas ląstelių išlikimui. Komplemento mTOR aktyvinimas taip pat moduliuoja daugelį streso ir medžiagų apykaitos būdų, tokių kaip: B. citokinų sekrecija, oksidacinis fosforilinimas ir uždegimų aktyvinimas.

Išvados

Dabartinis tyrimas parodė galimą ryšį tarp komplemento sistemos ir ketamino antidepresinio poveikio. Nepaisant to, reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant pagerinti MDD gydymo ketaminu rezultatus.

Šaltiniai: