Ketamīna straujā ietekme uz depresiju ir saistīta ar imūnsistēmas signālu ceļiem

Ketamīna straujā ietekme uz depresiju ir saistīta ar imūnsistēmas signālu ceļiem

Nesenā pētījumā, kas publicētsMolekulārā psihiatrija,Pētnieks Pārskatiet ketamīna pretiekaisuma iedarbību perifērajā un centrālajā nervu sistēmā. Šim nolūkam visi attiecīgie raksti tika iegūti no PubMed un Web of Science datubāzēm, un analīzei tika ņemti vērā pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem, kas publicēti līdz 2023. gada septembrim.

Smagas depresijas traucējumu ārstēšana

Smagi depresijas traucējumi (MDD) ir garastāvokļa traucējumi, kas saistīti ar pastāvīgu intereses zuduma un skumju sajūtu. Pašreizējās aplēses liecina, ka MDD skar vairāk nekā 300 miljonus cilvēku visā pasaulē, no kuriem aptuveni 700 000 katru gadu izdara pašnāvības. Izmainīts neirotrofīna līmenis un monoamīna disregulācija ir abi mehānismi, kas saistīti ar MDD izpausmēm.

Monoamīnus, kas ir saistīti ar noradrenerģisko, serotonīnerģisko un dopamīnerģisko darbību, var regulēt noteikti farmaceitiskie līdzekļi, lai uzlabotu izziņu, miegu un garastāvokli pacientiem ar MDD. Tomēr ir pierādīts, ka parastā monoamīna antidepresantu terapija ir efektīva tikai 30–40% pacientu ar MDD.

Saskaņā ar STAR*D (secīgās ārstēšanas alternatīvas depresijas atvieglošanai) pētījumu ievērojams skaits MDD pacientu nereaģē uz standarta ārstēšanu. Ir zināms, ka pacienti, kuri nereaģē uz diviem antidepresantiem atbilstošās devās, cieš no ārstēšanai rezistentas depresijas (TRD).

Racēmiskajam (R,S)-ketamīnam, ko biežāk dēvē par ketamīnu, un (S)-ketamīnam (esketamīnam) ir bijusi nozīmīga labvēlīga ietekme uz MDD. Salīdzinot ar tradicionālajām ārstēšanas metodēm, ir pierādīts, ka ketamīnam dažu stundu laikā ir antidepresants. Daudzi TRD pacienti arī pozitīvi reaģēja uz vienu ketamīna infūziju.

Ketamīna darbības mehānisms MDD ārstēšanai

Ketamīna antidepresīvās iedarbības pamatā esošie mehānismi ir saistīti ar N-metil-D-aspartāta (NMDA) receptoru, opioīdu ceļu, α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābes (AMPA) receptoru un rapamicīna (mTOR) mehānisko mērķi.

Dažādas neironu šūnas, tostarp mikroglia un astrocīti, regulē neiroiekaisumu. Indivīdiem ar MDD bieži ir zemāks glia fibrilārā skābā proteīna (GFAP) un glutamāta transportētāja-1 (GLT-1) līmenis. Šiem pacientiem akūta ketamīna ievadīšana normalizēja šīs vērtības un tādējādi uzlaboja garastāvokli.

In vivoEksperimentālie rezultāti arī parādīja, ka ketamīnam ir inhibējoša iedarbība uz lipopolisaharīdu (LPS) izraisītu mikroglia aktivāciju, kā rezultātā uzlabojas depresijai līdzīga uzvedība. Pētījumi ar grauzējiem arī parādīja, ka transformējošais augšanas faktors β (TGF)-β, pretiekaisuma molekula, kas kavē pārmērīgu mikroglia aktivāciju, ir saistīta ar ketamīna enantiomēru atšķirīgo antidepresīvo iedarbību.

Peļu modeļi ir parādījuši, ka (R)-ketamīns, nevis (S)-ketamīns, uzlabo stresa izraisīto Tgfb1 un tā receptoru Tgfbr1 un Tgfbr2 ekspresijas samazināšanos. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu uz mikroglia balstītus mehānismus, kas ir ketamīna antidepresantu iedarbības pamatā.

Pacientiem ar MDD ir augstāks interleikīna 6 (IL-6) un audzēja nekrozes faktora ⍺ (TNF-⍺) līmenis nekā cilvēkiem, kuriem nav depresijas. Pētījumā ar grauzējiem atklājās, ka ketamīna ievadīšana normalizēja šos līmeņus un uzlaboja MDD simptomus.

Pacientiem ar MDD ir novērots augstāks granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošā faktora (GM-CSF) līmenis. 0,5 mg/kg ketamīna infūziju ievadīšana 12 dienas izraisīja simptomātisku uzlabošanos, ko papildināja ievērojama GM-CSF līmeņa pazemināšanās.

Ketamīns un imūnā atbilde

Ketamīna antidepresīvā iedarbība ir saistīta ar komplementa sistēmu, kas ir būtiska sinaptiskās plastiskuma sastāvdaļa. Komplementa sistēma ietver 30 proteīnus, kas iesaistīti klasiskajos, alternatīvajos un lektīna ceļos, un tie visi saplūst ar C3 šķelšanos, kas ir svarīga komplementa sastāvdaļa.

Papildproteīniem ir izšķiroša loma šūnu proliferācijas, nobriešanas un reakcijas regulēšanā. Komplementa sistēmas aktivizēšana noved pie komplementa un imūnmolekulu atbrīvošanās, kas ir saistītas ar iekaisuma reakcijām.

Bipolāru traucējumu gadījumā ir novērots paaugstināts seruma komplementa komponentu C3a un C5a līmenis. Tāpat pacientiem ar MDD tiek novērota augsta C1q līmeņa koncentrācija serumā.

Ain vivoEksperimenti ar C5a receptoru nokautām pelēm uzsvēra C5a neiroprotektīvo lomu pret glutamāta eksitotoksicitātes izraisītu apoptozi, palielinot glutamāta receptoru 2. apakšvienības (GluR2) ekspresiju un regulēšanu. Ir pierādīts, ka glutamaterģiskā modulācija ir mehāniska kopība starp komplementa sistēmu un ketamīnu.

Ketamīns arī aktivizē mTORC1, izraisot smadzeņu izcelsmes neirotrofisko faktoru (BDNF), tropomiozīna receptoru kināzi B (TrkB) un NMDA receptorus. Turklāt C3a liganda C3a receptors CD4+ T šūnās izraisa mTOR aktivāciju, kas ir būtiska šūnu izdzīvošanai. Komplementa mTOR aktivācija arī modulē daudzus stresa un vielmaiņas ceļus, piemēram: B. citokīnu sekrēciju, oksidatīvo fosforilāciju un iekaisuma slimību aktivizēšanu.

Secinājumi

Pašreizējais pētījums ierosināja iespējamu saikni starp komplementa sistēmu un ketamīna antidepresantu iedarbību. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai uzlabotu MDD ārstēšanas rezultātus ar ketamīnu.

Avoti: