Het snelle effect van ketamine op depressie houdt verband met de signaalroutes van het immuunsysteem

Het snelle effect van ketamine op depressie houdt verband met de signaalroutes van het immuunsysteem

Uit een recente studie gepubliceerd inMoleculaire psychiatrie,Onderzoeker Beoordeel de ontstekingsremmende effecten van ketamine op het perifere en centrale zenuwstelsel. Voor dit doel werden alle relevante artikelen verkregen uit de databases PubMed en Web of Science, waarbij zowel dier- als mensstudies gepubliceerd tot september 2023 in aanmerking kwamen voor analyse.

Behandeling van depressieve stoornis

Depressieve stoornis (MDD) is een stemmingsstoornis die gepaard gaat met aanhoudende gevoelens van verlies van interesse en verdriet. Uit huidige schattingen blijkt dat MDD wereldwijd meer dan 300 miljoen mensen treft, waarbij jaarlijks ongeveer 700.000 mensen zelfmoord plegen. Veranderde neurotrofineniveaus en ontregeling van monoamine zijn beide mechanismen die worden toegeschreven aan de manifestaties van MDD.

Monoaminen, die geassocieerd zijn met noradrenerge, serotoninerge en dopaminerge activiteiten, kunnen door bepaalde farmaceutische middelen worden gereguleerd om de cognitie, slaap en stemming bij MDD-patiënten te verbeteren. Het is echter aangetoond dat conventionele antidepressiva met monoamine slechts bij 30-40% van de patiënten met MDD effectief zijn.

Volgens de STAR*D-studie (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) reageert een aanzienlijk aantal MDD-patiënten niet op de standaardbehandeling. Het is bekend dat patiënten die niet reageren op twee antidepressiva in de juiste doseringen lijden aan therapieresistente depressie (TRD).

Racemische (R,S)-ketamine, beter bekend als ketamine, en (S)-ketamine (esketamine) hebben significante gunstige effecten op MDD laten zien. Vergeleken met conventionele behandelingen is aangetoond dat ketamine binnen enkele uren een antidepressief effect heeft. Veel TRD-patiënten reageerden ook positief op een enkelvoudig ketamine-infuus.

Werkingsmechanisme van ketamine voor MDD-behandeling

De mechanismen die ten grondslag liggen aan de antidepressieve effecten van ketamine houden verband met de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) -receptor, de opioïde route, de α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionzuur (AMPA) -receptor en het mechanistische doelwit van rapamycine (mTOR).

Verschillende neuronale cellen, waaronder microglia en astrocyten, reguleren neuro-inflammatie. Personen met MDD hebben vaak lagere niveaus van gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP) en glutamaattransporter-1 (GLT-1). Bij deze patiënten normaliseerde de acute toediening van ketamine deze waarden en verbeterde daarmee hun humeur.

In vivoExperimentele resultaten hebben ook aangetoond dat ketamine een remmend effect heeft op door lipopolysachariden (LPS) geïnduceerde microgliale activering, wat resulteert in verbeteringen in depressief gedrag. Studies bij knaagdieren hebben ook aangetoond dat transformerende groeifactor β (TGF)-β, een ontstekingsremmend molecuul dat overmatige microgliale activering remt, geassocieerd is met de verschillende antidepressieve effecten van ketamine-enantiomeren.

Muismodellen hebben aangetoond dat (R)-ketamine, en niet (S)-ketamine, de door stress geïnduceerde vermindering van de expressie van Tgfb1 en zijn receptoren Tgfbr1 en Tgfbr2 verbetert. Niettemin is verder onderzoek nodig om de op microglia gebaseerde mechanismen die ten grondslag liggen aan de antidepressieve effecten van ketamine te verduidelijken.

Patiënten met MDD hebben hogere niveaus van interleukine 6 (IL-6) en tumornecrosefactor ⍺ (TNF-⍺) dan niet-depressieve personen. Uit een onderzoek bij knaagdieren bleek dat toediening van ketamine deze niveaus normaliseerde en de MDD-symptomen verbeterde.

Bij patiënten met MDD zijn hogere niveaus van granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) waargenomen. Toediening van 0,5 mg/kg ketamine-infusies gedurende 12 dagen resulteerde in een symptomatische verbetering die gepaard ging met een significante downregulatie van GM-CSF.

Ketamine en de immuunrespons

De antidepressieve effecten van ketamine zijn in verband gebracht met het complementsysteem, dat een essentieel onderdeel is van synaptische plasticiteit. Het complementsysteem omvat 30 eiwitten die betrokken zijn bij de klassieke, alternatieve en lectineroutes, die allemaal convergeren op C3-splitsing, een belangrijk onderdeel van complement.

Complementeiwitten spelen een cruciale rol bij het reguleren van celproliferatie, rijping en reactievermogen. Activering van het complementsysteem leidt tot het vrijkomen van complement- en immuunmoleculen die geassocieerd zijn met ontstekingsreacties.

Bij bipolaire stoornissen zijn verhoogde spiegels van de serumcomplementcomponenten C3a en C5a waargenomen. Op dezelfde manier wordt een hoge concentratie serum C1q waargenomen bij patiënten met MDD.

Ain vivoExperimenten met knock-out muizen voor de C5a-receptor benadrukten de neuroprotectieve rol van C5a tegen door glutamaat-excitotoxiciteit geïnduceerde apoptose door verhoogde expressie en regulatie van glutamaatreceptor-subeenheid 2 (GluR2). Er is aangetoond dat glutamaterge modulatie een mechanistische overeenkomst is tussen het complementsysteem en ketamine.

Ketamine activeert ook mTORC1 door de van de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF), tropomyosinereceptorkinase B (TrkB) en NMDA-receptoren te activeren. Bovendien leidt de C3a-ligand C3a-receptor in CD4+ T-cellen tot de activering van mTOR, wat essentieel is voor celoverleving. Complement mTOR-activering moduleert ook veel stress- en metabolische routes, zoals: B. cytokinesecretie, oxidatieve fosforylatie en de activering van inflammasomen.

Conclusies

De huidige studie suggereerde een mogelijk verband tussen het complementsysteem en de antidepressieve effecten van ketamine. Niettemin zijn verdere onderzoeken nodig om de behandelresultaten bij MDD met ketamine te verbeteren.

Bronnen: