Den raske effekten av ketamin på depresjon er relatert til immunsystemets signalveier

Den raske effekten av ketamin på depresjon er relatert til immunsystemets signalveier

I en fersk studie publisert iMolekylær psykiatri,Forsker Gjennomgå de betennelsesdempende effektene av ketamin i det perifere og sentrale nervesystemet. For dette formålet ble alle relevante artikler hentet fra databasene PubMed og Web of Science, med både dyre- og menneskestudier publisert frem til september 2023 vurdert for analyse.

Behandling av alvorlig depressiv lidelse

Major depressiv lidelse (MDD) er en stemningslidelse assosiert med vedvarende følelser av tap av interesse og tristhet. Nåværende estimater antyder at MDD påvirker over 300 millioner mennesker over hele verden, med omtrent 700 000 som begår selvmord hvert år. Endrede nevrotrofinnivåer og monoamindysregulering er begge mekanismer som tilskrives manifestasjonene av MDD.

Monoaminer, som er assosiert med noradrenerge, serotoninerge og dopaminerge aktiviteter, kan reguleres av visse farmasøytiske midler for å forbedre kognisjon, søvn og humør hos MDD-pasienter. Imidlertid har konvensjonell monoamin-antidepressiv terapi vist seg å være effektiv hos bare 30–40 % av pasientene med MDD.

I følge STAR*D-studien (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) responderer ikke et betydelig antall MDD-pasienter på standardbehandling. Pasienter som ikke responderer på to antidepressiva i passende doser er kjent for å lide av behandlingsresistent depresjon (TRD).

Racemisk (R,S)-ketamin, oftere referert til som ketamin, og (S)-ketamin (esketamin) har vist betydelige fordelaktige effekter på MDD. Sammenlignet med konvensjonelle behandlinger har ketamin vist seg å ha en antidepressiv effekt i løpet av få timer. Mange TRD-pasienter responderte også positivt på en enkelt ketamininfusjon.

Virkningsmekanisme av ketamin for MDD-behandling

Mekanismene som ligger til grunn for de antidepressive effektene av ketamin er relatert til N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptoren, opioidveien, α-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA) reseptoren og det mekanistiske målet for rapamycin (mTOR).

Ulike nevronceller, inkludert mikroglia og astrocytter, regulerer nevroinflammasjon. Personer med MDD har ofte lavere nivåer av gliafibrillært surt protein (GFAP) og glutamattransporter-1 (GLT-1). Hos disse pasientene normaliserte akutt administrering av ketamin disse verdiene og forbedret dermed humøret.

In vivoEksperimentelle resultater har også vist at ketamin har en hemmende effekt på lipopolysakkarid (LPS)-indusert mikroglial aktivering, noe som resulterer i forbedringer i depressiv-lignende atferd. Studier på gnagere har også vist at transformerende vekstfaktor β (TGF)-β, et antiinflammatorisk molekyl som hemmer overdreven mikroglialaktivering, er assosiert med de differensielle antidepressive effektene av ketaminenantiomerer.

Musemodeller har vist at (R)-ketamin, og ikke (S)-ketamin, forbedrer den stressinduserte reduksjonen i uttrykket av Tgfb1 og dets reseptorer Tgfbr1 og Tgfbr2. Likevel er det nødvendig med ytterligere forskning for å klargjøre de mikroglia-baserte mekanismene som ligger til grunn for de antidepressive effektene av ketamin.

Pasienter med MDD har høyere nivåer av interleukin 6 (IL-6) og tumornekrosefaktor ⍺ (TNF-⍺) enn ikke-deprimerte individer. En studie på gnagere fant at administrering av ketamin normaliserte disse nivåene og forbedret MDD-symptomer.

Høyere nivåer av granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) er observert hos pasienter med MDD. Administrering av 0,5 mg/kg ketamininfusjoner i 12 dager resulterte i symptomatisk bedring som ble ledsaget av betydelig nedregulering av GM-CSF.

Ketamin og immunresponsen

De antidepressive effektene av ketamin har vært knyttet til komplementsystemet, som er en viktig komponent i synaptisk plastisitet. Komplementsystemet inkluderer 30 proteiner involvert i de klassiske, alternative og lektinveiene, som alle konvergerer på C3-spaltning, en viktig komponent av komplement.

Komplementproteiner spiller en avgjørende rolle i å regulere celleproliferasjon, modning og respons. Aktivering av komplementsystemet fører til frigjøring av komplement- og immunmolekyler som er assosiert med inflammatoriske responser.

Forhøyede nivåer av serumkomplementkomponentene C3a og C5a er observert ved bipolar lidelse. På samme måte er en høy konsentrasjon av serum C1q-nivå notert hos pasienter med MDD.

ENin vivoEksperimenter med C5a reseptor knockout mus fremhevet den nevrobeskyttende rollen til C5a mot glutamat eksitotoksisitet-indusert apoptose gjennom økt uttrykk og regulering av glutamat reseptor underenhet 2 (GluR2). Glutamatergisk modulering har vist seg å være en mekanistisk fellesskap mellom komplementsystemet og ketamin.

Ketamin aktiverer også mTORC1 ved å utløse hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), tropomyosinreseptorkinase B (TrkB) og NMDA-reseptorer. I tillegg fører C3a-liganden C3a-reseptoren i CD4+ T-celler til aktivering av mTOR, som er avgjørende for celleoverlevelse. Komplement mTOR-aktivering modulerer også mange stress- og metabolske veier, slik som: B. cytokinsekresjon, oksidativ fosforylering og aktivering av inflammasomer.

Konklusjoner

Den nåværende studien antydet en mulig sammenheng mellom komplementsystemet og de antidepressive effektene av ketamin. Likevel er det nødvendig med ytterligere studier for å forbedre behandlingsresultater ved MDD med ketamin.

Kilder: