Szybki wpływ ketaminy na depresję jest powiązany ze szlakami sygnałowymi układu odpornościowego

Szybki wpływ ketaminy na depresję jest powiązany ze szlakami sygnałowymi układu odpornościowego

W niedawnym badaniu opublikowanym wPsychiatria molekularna,Badacz Omów przeciwzapalne działanie ketaminy na obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy. W tym celu wszystkie istotne artykuły pobrano z baz danych PubMed i Web of Science, a do analizy wzięto pod uwagę badania na zwierzętach i ludziach opublikowane do września 2023 roku.

Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) to zaburzenie nastroju związane z utrzymującym się uczuciem utraty zainteresowań i smutku. Aktualne szacunki wskazują, że MDD dotyka ponad 300 milionów ludzi na całym świecie, a około 700 000 co roku popełnia samobójstwo. Zmieniony poziom neurotrofin i rozregulowanie monoamin to mechanizmy przypisywane objawom MDD.

Monoaminy, które są związane z aktywnością noradrenergiczną, serotoninergiczną i dopaminergiczną, mogą być regulowane przez niektóre środki farmaceutyczne w celu poprawy funkcji poznawczych, snu i nastroju u pacjentów z MDD. Wykazano jednak, że konwencjonalna terapia monoaminowymi lekami przeciwdepresyjnymi jest skuteczna jedynie u 30–40% pacjentów z MDD.

Według badania STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) znaczna liczba pacjentów z MDD nie reaguje na standardowe leczenie. Wiadomo, że pacjenci, którzy nie reagują na dwa leki przeciwdepresyjne w odpowiednich dawkach, cierpią na depresję oporną na leczenie (TRD).

Racemiczna (R,S)-ketamina, powszechnie nazywana ketaminą, i (S)-ketamina (esketamina) wykazały znaczące korzystne działanie na MDD. W porównaniu z konwencjonalnymi metodami leczenia, wykazano, że ketamina ma działanie przeciwdepresyjne w ciągu kilku godzin. Wielu pacjentów z TRD również zareagowało pozytywnie na pojedynczy wlew ketaminy.

Mechanizm działania ketaminy w leczeniu MDD

Mechanizmy leżące u podstaw przeciwdepresyjnego działania ketaminy są związane z receptorem N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), szlakiem opioidowym, receptorem kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) i mechanistycznym celem rapamycyny (mTOR).

Różne komórki neuronalne, w tym mikroglej i astrocyty, regulują zapalenie układu nerwowego. Osoby z MDD często mają niższy poziom kwaśnego białka włóknistego glejowego (GFAP) i transportera glutaminianu-1 (GLT-1). U tych pacjentów doraźne podanie ketaminy normalizowało te wartości i tym samym poprawiało ich nastrój.

Na żywoWyniki eksperymentów wykazały również, że ketamina ma działanie hamujące na aktywację mikrogleju wywołaną lipopolisacharydami (LPS), co skutkuje poprawą zachowań przypominających depresję. Badania na gryzoniach wykazały również, że transformujący czynnik wzrostu β (TGF)-β, cząsteczka przeciwzapalna hamująca nadmierną aktywację mikrogleju, jest powiązany z zróżnicowanym przeciwdepresyjnym działaniem enancjomerów ketaminy.

Modele mysie wykazały, że (R)-ketamina, a nie (S)-ketamina, łagodzi wywołane stresem zmniejszenie ekspresji Tgfb1 i jego receptorów Tgfbr1 i Tgfbr2. Niemniej jednak potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia mechanizmów opartych na mikrogleju, leżących u podstaw przeciwdepresyjnego działania ketaminy.

Pacjenci z MDD mają wyższy poziom interleukiny 6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworu ⍺ (TNF-⍺) niż osoby bez depresji. Badanie na gryzoniach wykazało, że podawanie ketaminy normalizuje te poziomy i łagodzi objawy MDD.

U pacjentów z MDD obserwowano wyższe poziomy czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Podawanie ketaminy w dawce 0,5 mg/kg przez 12 dni spowodowało poprawę objawową, której towarzyszyło znaczne obniżenie poziomu GM-CSF.

Ketamina i odpowiedź immunologiczna

Przeciwdepresyjne działanie ketaminy powiązano z układem dopełniacza, który jest istotnym składnikiem plastyczności synaptycznej. Układ dopełniacza obejmuje 30 białek zaangażowanych w szlaki klasyczne, alternatywne i lektynowe, z których wszystkie zbiegają się w wyniku rozszczepienia C3, co jest ważnym składnikiem dopełniacza.

Białka dopełniacza odgrywają kluczową rolę w regulacji proliferacji, dojrzewania i reaktywności komórek. Aktywacja układu dopełniacza prowadzi do uwolnienia cząsteczek dopełniacza i układu odpornościowego, które są związane z reakcjami zapalnymi.

W chorobie afektywnej dwubiegunowej obserwowano podwyższone poziomy składników dopełniacza C3a i C5a w surowicy. Podobnie wysokie stężenie C1q w surowicy obserwuje się u pacjentów z MDD.

Ana żywoEksperymenty na myszach z wyłączonym receptorem C5a uwypukliły neuroprotekcyjną rolę C5a przeciwko apoptozie wywołanej ekscytotoksycznością glutaminianu poprzez zwiększoną ekspresję i regulację podjednostki 2 receptora glutaminianu (GluR2). Wykazano, że modulacja glutaminergiczna jest mechanistyczną cechą wspólną układu dopełniacza i ketaminy.

Ketamina aktywuje również mTORC1 poprzez wyzwalanie neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), kinazy receptora tropomiozyny B (TrkB) i receptorów NMDA. Ponadto ligand C3a, receptor C3a w komórkach T CD4+, prowadzi do aktywacji mTOR, która jest niezbędna do przeżycia komórek. Aktywacja mTOR dopełniacza moduluje także wiele szlaków stresowych i metabolicznych, takich jak: B. wydzielanie cytokin, fosforylacja oksydacyjna i aktywacja inflamasomów.

Wnioski

Obecne badanie sugeruje możliwy związek między układem dopełniacza a przeciwdepresyjnym działaniem ketaminy. Niemniej jednak potrzebne są dalsze badania, aby poprawić wyniki leczenia MDD za pomocą ketaminy.

Źródła: