O rápido efeito da cetamina na depressão está relacionado às vias de sinalização do sistema imunológico

O rápido efeito da cetamina na depressão está relacionado às vias de sinalização do sistema imunológico

Num estudo recente publicado emPsiquiatria Molecular,Pesquisador Revise os efeitos antiinflamatórios da cetamina nos sistemas nervosos periférico e central. Para tanto, todos os artigos relevantes foram obtidos nas bases de dados PubMed e Web of Science, sendo considerados para análise estudos em animais e humanos publicados até setembro de 2023.

Tratamento do transtorno depressivo maior

O transtorno depressivo maior (TDM) é um transtorno de humor associado a sentimentos persistentes de perda de interesse e tristeza. As estimativas atuais sugerem que o TDM afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo, com aproximadamente 700 mil cometendo suicídio a cada ano. Níveis alterados de neurotrofinas e desregulação de monoaminas são mecanismos atribuídos às manifestações do TDM.

As monoaminas, que estão associadas às atividades noradrenérgicas, serotoninérgicas e dopaminérgicas, podem ser reguladas por certos agentes farmacêuticos para melhorar a cognição, o sono e o humor em pacientes com TDM. No entanto, a terapia convencional com antidepressivos monoaminas demonstrou ser eficaz em apenas 30–40% dos pacientes com TDM.

De acordo com o ensaio STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression), um número significativo de pacientes com TDM não responde ao tratamento padrão. Sabe-se que os pacientes que não respondem a dois antidepressivos em doses apropriadas sofrem de depressão resistente ao tratamento (TRD).

A (R,S)-cetamina racêmica, mais comumente referida como cetamina, e a (S)-cetamina (escetamina) mostraram efeitos benéficos significativos no TDM. Em comparação com os tratamentos convencionais, a cetamina demonstrou ter um efeito antidepressivo em poucas horas. Muitos pacientes com TRD também responderam positivamente a uma única infusão de cetamina.

Mecanismo de ação da cetamina para tratamento de TDM

Os mecanismos subjacentes aos efeitos antidepressivos da cetamina estão relacionados ao receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), à via opioide, ao receptor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA) e ao alvo mecanístico da rapamicina (mTOR).

Várias células neuronais, incluindo micróglia e astrócitos, regulam a neuroinflamação. Indivíduos com TDM geralmente apresentam níveis mais baixos de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) e transportador de glutamato-1 (GLT-1). Nestes pacientes, a administração aguda de cetamina normalizou estes valores e, assim, melhorou o seu humor.

In vivoResultados experimentais também mostraram que a cetamina tem um efeito inibitório na ativação microglial induzida por lipopolissacarídeos (LPS), resultando em melhorias em comportamentos do tipo depressivo. Estudos em roedores também mostraram que o fator de crescimento transformador β (TGF)-β, uma molécula antiinflamatória que inibe a ativação microglial excessiva, está associado aos efeitos antidepressivos diferenciais dos enantiômeros de cetamina.

Modelos de camundongos mostraram que a (R)-cetamina, e não a (S)-cetamina, melhora a redução induzida pelo estresse na expressão de Tgfb1 e seus receptores Tgfbr1 e Tgfbr2. No entanto, são necessárias mais pesquisas para esclarecer os mecanismos baseados na micróglia subjacentes aos efeitos antidepressivos da cetamina.

Pacientes com TDM apresentam níveis mais elevados de interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral ⍺ (TNF-⍺) do que indivíduos não deprimidos. Um estudo em roedores descobriu que a administração de cetamina normalizou esses níveis e melhorou os sintomas de TDM.

Níveis mais elevados de fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) foram observados em pacientes com TDM. A administração de infusões de 0,5 mg/kg de cetamina durante 12 dias resultou em melhora sintomática que foi acompanhada por uma regulação negativa significativa do GM-CSF.

Cetamina e a resposta imunológica

Os efeitos antidepressivos da cetamina têm sido associados ao sistema complemento, que é um componente essencial da plasticidade sináptica. O sistema complemento inclui 30 proteínas envolvidas nas vias clássica, alternativa e das lectinas, todas convergentes para a clivagem de C3, um importante componente do complemento.

As proteínas do complemento desempenham um papel crucial na regulação da proliferação, maturação e capacidade de resposta celular. A ativação do sistema complemento leva à liberação de moléculas do complemento e do sistema imunológico que estão associadas às respostas inflamatórias.

Níveis elevados dos componentes séricos do complemento C3a e C5a foram observados no transtorno bipolar. Da mesma forma, uma alta concentração de nível sérico de C1q é observada em pacientes com TDM.

UMin vivoExperimentos com camundongos knockout para o receptor C5a destacaram o papel neuroprotetor do C5a contra a apoptose induzida pela excitotoxicidade do glutamato através do aumento da expressão e regulação da subunidade 2 do receptor de glutamato (GluR2). Foi demonstrado que a modulação glutamatérgica é uma semelhança mecanística entre o sistema complemento e a cetamina.

A cetamina também ativa o mTORC1 ao desencadear o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), o receptor quinase B da tropomiosina (TrkB) e os receptores NMDA. Além disso, o receptor C3a do ligante C3a nas células T CD4+ leva à ativação do mTOR, que é essencial para a sobrevivência celular. A ativação do complemento mTOR também modula muitas vias metabólicas e de estresse, como: B. secreção de citocinas, fosforilação oxidativa e ativação de inflamassomas.

Conclusões

O presente estudo sugeriu uma possível conexão entre o sistema complemento e os efeitos antidepressivos da cetamina. No entanto, mais estudos são necessários para melhorar os resultados do tratamento do TDM com cetamina.

Fontes: