Efectul rapid al ketaminei asupra depresiei este legat de căile de semnalizare ale sistemului imunitar

Efectul rapid al ketaminei asupra depresiei este legat de căile de semnalizare ale sistemului imunitar

Într-un studiu recent publicat înPsihiatrie moleculară,Cercetător Examinați efectele antiinflamatorii ale ketaminei în sistemul nervos periferic și central. În acest scop, toate articolele relevante au fost obținute din bazele de date PubMed și Web of Science, studiile pe animale și pe oameni publicate până în septembrie 2023 fiind luate în considerare pentru analiză.

Tratamentul tulburării depresive majore

Tulburarea depresivă majoră (MDD) este o tulburare de dispoziție asociată cu sentimente persistente de pierdere a interesului și tristețe. Estimările actuale sugerează că MDD afectează peste 300 de milioane de oameni din întreaga lume, aproximativ 700.000 se sinucid în fiecare an. Nivelurile alterate de neurotrofine și dereglarea monoaminelor sunt ambele mecanisme atribuite manifestărilor MDD.

Monoaminele, care sunt asociate cu activități noradrenergice, serotoninergice și dopaminergice, pot fi reglate de anumiți agenți farmaceutici pentru a îmbunătăți cunoașterea, somnul și starea de spirit la pacienții cu MDD. Cu toate acestea, terapia convențională cu antidepresive monoamine s-a dovedit a fi eficientă la doar 30-40% dintre pacienții cu MDD.

Conform studiului STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression), un număr semnificativ de pacienți cu MDD nu răspund la tratamentul standard. Se știe că pacienții care nu răspund la două antidepresive în doze adecvate suferă de depresie rezistentă la tratament (TRD).

(R,S)-ketamină racemică, denumită mai frecvent ketamina, și (S)-ketamină (esketamină) au demonstrat efecte benefice semnificative asupra MDD. În comparație cu tratamentele convenționale, ketamina s-a dovedit a avea un efect antidepresiv în câteva ore. Mulți pacienți cu TRD au răspuns pozitiv la o singură perfuzie cu ketamina.

Mecanismul de acțiune al ketamina pentru tratamentul MDD

Mecanismele care stau la baza efectelor antidepresive ale ketaminei sunt legate de receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA), calea opioidelor, receptorul acidului α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPA) și ținta mecanicistă a rapamicinei (mTOR).

Diverse celule neuronale, inclusiv microglia și astrocitele, reglează neuroinflamația. Persoanele cu MDD au adesea niveluri mai scăzute de proteină acidă fibrilară glială (GFAP) și transportor de glutamat-1 (GLT-1). La acești pacienți, administrarea acută de ketamina a normalizat aceste valori și, astfel, le-a îmbunătățit starea de spirit.

In vivoRezultatele experimentale au arătat, de asemenea, că ketamina are un efect inhibitor asupra activării microgliale induse de lipopolizaharide (LPS), ceea ce duce la îmbunătățiri ale comportamentelor asemănătoare depresiei. Studiile la rozătoare au arătat, de asemenea, că factorul de creștere transformator β (TGF)-β, o moleculă antiinflamatoare care inhibă activarea microglială excesivă, este asociată cu efectele antidepresive diferențiate ale enantiomerilor de ketamina.

Modelele de șoarece au arătat că (R)-ketamină, și nu (S)-ketamină, ameliorează reducerea indusă de stres în expresia Tgfb1 și a receptorilor săi Tgfbr1 și Tgfbr2. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica mecanismele bazate pe microglia care stau la baza efectelor antidepresive ale ketaminei.

Pacienții cu MDD au niveluri mai ridicate de interleukină 6 (IL-6) și factor de necroză tumorală ⍺ (TNF-⍺) decât indivizii nedepresivi. Un studiu la rozătoare a constatat că administrarea de ketamina a normalizat aceste niveluri și a îmbunătățit simptomele MDD.

Au fost observate niveluri mai mari de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) la pacienții cu MDD. Administrarea de 0,5 mg/kg perfuzii cu ketamina timp de 12 zile a dus la o ameliorare simptomatică care a fost însoțită de o reducere semnificativă a GM-CSF.

Ketamina și răspunsul imun

Efectele antidepresive ale ketaminei au fost legate de sistemul complementului, care este o componentă esențială a plasticității sinaptice. Sistemul de complement include 30 de proteine ​​implicate în căile clasice, alternative și ale lectinei, toate acestea convergând spre clivajul C3, o componentă importantă a complementului.

Proteinele din complement joacă un rol crucial în reglarea proliferării, maturării și receptivității celulare. Activarea sistemului complementului duce la eliberarea complementului și a moleculelor imune care sunt asociate cu răspunsuri inflamatorii.

Niveluri crescute ale componentelor serice ale complementului C3a și C5a au fost observate în tulburarea bipolară. De asemenea, la pacienții cu MDD se observă o concentrație ridicată a nivelului seric de C1q.

Oin vivoExperimentele cu șoareci knockout de receptor C5a au evidențiat rolul neuroprotector al C5a împotriva apoptozei induse de excitotoxicitatea glutamatului prin creșterea expresiei și reglarea subunității 2 a receptorului de glutamat (GluR2). S-a demonstrat că modularea glutamatergică este o caracteristică mecanică comună între sistemul complementului și ketamina.

Ketamina activează, de asemenea, mTORC1 prin declanșarea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), a receptorilor kinazei B a receptorului de tropomiozină (TrkB) și a receptorilor NMDA. În plus, receptorul C3a ligand C3a din celulele T CD4+ duce la activarea mTOR, care este esențială pentru supraviețuirea celulelor. Activarea mTOR complementară, de asemenea, modulează multe căi de stres și metabolice, cum ar fi: B. secreția de citokine, fosforilarea oxidativă și activarea inflamazomilor.

Concluzii

Studiul actual a sugerat o posibilă conexiune între sistemul complementului și efectele antidepresive ale ketaminei. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului în MDD cu ketamina.

Surse: