Rýchly účinok ketamínu na depresiu súvisí so signálnymi dráhami imunitného systému

Rýchly účinok ketamínu na depresiu súvisí so signálnymi dráhami imunitného systému

V nedávnej štúdii publikovanej vMolekulárna psychiatria,Výskumník Preskúmajte protizápalové účinky ketamínu v periférnom a centrálnom nervovom systéme. Na tento účel boli všetky relevantné články získané z databáz PubMed a Web of Science, pričom na analýzu sa zvažovali štúdie na zvieratách aj ľuďoch publikované do septembra 2023.

Liečba veľkej depresívnej poruchy

Veľká depresívna porucha (MDD) je porucha nálady spojená s pretrvávajúcimi pocitmi straty záujmu a smútku. Súčasné odhady naznačujú, že MDD postihuje viac ako 300 miliónov ľudí na celom svete, pričom približne 700 000 ročne spácha samovraždu. Zmenené hladiny neurotrofínu a monoamínová dysregulácia sú obidva mechanizmy pripisované prejavom MDD.

Monoamíny, ktoré sú spojené s noradrenergnými, serotonínergnými a dopamínergnými aktivitami, môžu byť regulované určitými farmaceutickými činidlami na zlepšenie kognície, spánku a nálady u pacientov s MDD. Ukázalo sa však, že konvenčná liečba monoamínovými antidepresívami je účinná len u 30–40 % pacientov s MDD.

Podľa štúdie STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) značný počet pacientov s MDD nereaguje na štandardnú liečbu. Je známe, že pacienti, ktorí nereagujú na dve antidepresíva vo vhodných dávkach, trpia depresiou rezistentnou na liečbu (TRD).

Racemický (R,S)-ketamín, bežnejšie označovaný ako ketamín, a (S)-ketamín (esketamín) preukázali významné priaznivé účinky na MDD. V porovnaní s konvenčnou liečbou sa ukázalo, že ketamín má antidepresívny účinok v priebehu niekoľkých hodín. Mnoho pacientov s TRD tiež reagovalo pozitívne na jednu infúziu ketamínu.

Mechanizmus účinku ketamínu na liečbu MDD

Mechanizmy, ktoré sú základom antidepresívnych účinkov ketamínu, súvisia s receptorom N-metyl-D-aspartátu (NMDA), opioidnou dráhou, receptorom kyseliny α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej (AMPA) a mechanistickým cieľom rapamycínu (mTOR).

Rôzne neurónové bunky, vrátane mikroglií a astrocytov, regulujú neurozápal. Jedinci s MDD majú často nižšie hladiny gliálneho fibrilárneho kyslého proteínu (GFAP) a glutamátového transportéra-1 (GLT-1). U týchto pacientov akútne podanie ketamínu normalizovalo tieto hodnoty a tým zlepšilo ich náladu.

In vivoExperimentálne výsledky tiež ukázali, že ketamín má inhibičný účinok na aktiváciu mikroglií indukovanú lipopolysacharidmi (LPS), čo vedie k zlepšeniu depresívneho správania. Štúdie na hlodavcoch tiež ukázali, že transformujúci rastový faktor β (TGF)-β, protizápalová molekula, ktorá inhibuje nadmernú mikrogliálnu aktiváciu, je spojená s rozdielnymi antidepresívnymi účinkami ketamínových enantiomérov.

Myšie modely ukázali, že (R)-ketamín, a nie (S)-ketamín, zlepšuje stresom indukované zníženie expresie Tgfb1 a jeho receptorov Tgfbr1 a Tgfbr2. Napriek tomu je potrebný ďalší výskum na objasnenie mechanizmov založených na mikrogliách, ktoré sú základom antidepresívnych účinkov ketamínu.

Pacienti s MDD majú vyššie hladiny interleukínu 6 (IL-6) a tumor nekrotizujúceho faktora ⍺ (TNF-⍺) ako jedinci bez depresie. Štúdia na hlodavcoch zistila, že podávanie ketamínu normalizovalo tieto hladiny a zlepšilo symptómy MDD.

U pacientov s MDD sa pozorovali vyššie hladiny faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF). Podávanie 0,5 mg/kg ketamínových infúzií počas 12 dní viedlo k symptomatickému zlepšeniu, ktoré bolo sprevádzané významným znížením GM-CSF.

Ketamín a imunitná odpoveď

Antidepresívne účinky ketamínu sú spojené so systémom komplementu, ktorý je základnou zložkou synaptickej plasticity. Komplementový systém zahŕňa 30 proteínov zapojených do klasickej, alternatívnej a lektínovej dráhy, z ktorých všetky konvergujú na C3 štiepení, dôležitej zložke komplementu.

Doplnkové proteíny hrajú kľúčovú úlohu pri regulácii bunkovej proliferácie, dozrievania a schopnosti reagovať. Aktivácia komplementového systému vedie k uvoľneniu komplementových a imunitných molekúl, ktoré sú spojené so zápalovými odpoveďami.

Pri bipolárnej poruche sa pozorovali zvýšené hladiny zložiek C3a a C5a komplementu v sére. Podobne vysoká koncentrácia sérovej hladiny C1q je zaznamenaná u pacientov s MDD.

Ain vivoExperimenty s myšami s knockoutom C5a receptora zdôraznili neuroprotektívnu úlohu C5a proti apoptóze vyvolanej glutamátovou excitotoxicitou prostredníctvom zvýšenej expresie a regulácie podjednotky 2 glutamátového receptora (GluR2). Ukázalo sa, že glutamátergická modulácia je mechanickou zhodou medzi komplementovým systémom a ketamínom.

Ketamín tiež aktivuje mTORC1 spustením mozgového neurotrofického faktora (BDNF), tropomyozínového receptora kinázy B (TrkB) a NMDA receptorov. Okrem toho C3a receptor C3a ligandu v CD4+ T bunkách vedie k aktivácii mTOR, ktorá je nevyhnutná pre prežitie buniek. Aktivácia komplementu mTOR tiež moduluje mnohé stresové a metabolické dráhy, ako sú: B. sekrécia cytokínov, oxidačná fosforylácia a aktivácia zápalov.

Závery

Súčasná štúdia naznačila možnú súvislosť medzi komplementovým systémom a antidepresívnymi účinkami ketamínu. Napriek tomu sú potrebné ďalšie štúdie na zlepšenie výsledkov liečby MDD s ketamínom.

Zdroje: