Hiter učinek ketamina na depresijo je povezan s signalnimi potmi imunskega sistema

Hiter učinek ketamina na depresijo je povezan s signalnimi potmi imunskega sistema

V nedavni študiji, objavljeni vMolekularna psihiatrija,Raziskovalec Oglejte si protivnetne učinke ketamina na periferni in centralni živčni sistem. V ta namen so bili vsi ustrezni članki pridobljeni iz podatkovnih baz PubMed in Web of Science, pri čemer so bile za analizo upoštevane študije na živalih in ljudeh, objavljene do septembra 2023.

Zdravljenje hude depresivne motnje

Velika depresivna motnja (MDD) je motnja razpoloženja, povezana z vztrajnimi občutki izgube zanimanja in žalosti. Trenutne ocene kažejo, da MDD prizadene več kot 300 milijonov ljudi po vsem svetu, pri čemer jih približno 700.000 vsako leto naredi samomor. Spremenjene ravni nevrotrofinov in disregulacija monoaminov sta mehanizma, ki ju pripisujemo manifestacijam MDD.

Monoamine, ki so povezani z noradrenergičnimi, serotoninergičnimi in dopaminergičnimi aktivnostmi, lahko uravnavajo določena farmacevtska sredstva za izboljšanje kognicije, spanja in razpoloženja pri bolnikih z MDD. Vendar se je konvencionalno zdravljenje z monoaminskimi antidepresivi izkazalo za učinkovito le pri 30–40 % bolnikov z MDD.

V skladu s preskušanjem STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) se znatno število bolnikov z MDD ne odzove na standardno zdravljenje. Znano je, da bolniki, ki se ne odzovejo na dva antidepresiva v ustreznih odmerkih, trpijo za na zdravljenje odporno depresijo (TRD).

Racemni (R,S)-ketamin, bolj pogosto imenovan ketamin, in (S)-ketamin (esketamin) sta pokazala pomembne ugodne učinke na MDD. V primerjavi s konvencionalnimi zdravljenji se je pokazalo, da ima ketamin antidepresivni učinek v nekaj urah. Veliko bolnikov s TRD se je pozitivno odzvalo tudi na eno samo infuzijo ketamina.

Mehanizem delovanja ketamina za zdravljenje MDD

Mehanizmi, na katerih temeljijo antidepresivni učinki ketamina, so povezani z receptorjem N-metil-D-aspartata (NMDA), opioidno potjo, receptorjem α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kisline (AMPA) in mehanično tarčo rapamicina (mTOR).

Različne nevronske celice, vključno z mikroglijo in astrociti, uravnavajo nevrovnetje. Posamezniki z MDD imajo pogosto nižje ravni glialnih fibrilarnih kislih beljakovin (GFAP) in glutamatnega transporterja-1 (GLT-1). Pri teh bolnikih je akutna uporaba ketamina normalizirala te vrednosti in s tem izboljšala razpoloženje.

In vivoEksperimentalni rezultati so tudi pokazali, da ima ketamin zaviralni učinek na aktivacijo mikroglije, ki jo povzroči lipopolisaharid (LPS), kar ima za posledico izboljšanje vedenja, podobnega depresiji. Študije na glodalcih so tudi pokazale, da je transformirajoči rastni faktor β (TGF)-β, protivnetna molekula, ki zavira čezmerno mikroglialno aktivacijo, povezan z različnimi antidepresivnimi učinki ketaminskih enantiomerov.

Mišji modeli so pokazali, da (R)-ketamin, in ne (S)-ketamin, izboljša s stresom povzročeno zmanjšanje izražanja Tgfb1 in njegovih receptorjev Tgfbr1 in Tgfbr2. Kljub temu so potrebne nadaljnje raziskave za razjasnitev mehanizmov na osnovi mikroglije, ki so podlaga za antidepresivne učinke ketamina.

Bolniki z MDD imajo višje vrednosti interlevkina 6 (IL-6) in faktorja tumorske nekroze ⍺ (TNF-⍺) kot posamezniki brez depresije. Študija na glodalcih je pokazala, da dajanje ketamina normalizira te ravni in izboljša simptome MDD.

Pri bolnikih z MDD so opazili višje ravni granulocitno-makrofagnega kolonije stimulirajočega faktorja (GM-CSF). 12-dnevno dajanje infuzij 0,5 mg/kg ketamina je povzročilo simptomatsko izboljšanje, ki ga je spremljalo znatno znižanje regulacije GM-CSF.

Ketamin in imunski odziv

Antidepresivni učinki ketamina so bili povezani s sistemom komplementa, ki je bistvena sestavina sinaptične plastičnosti. Sistem komplementa vključuje 30 proteinov, ki sodelujejo v klasičnih, alternativnih in lektinskih poteh, od katerih se vsi konvergirajo pri cepitvi C3, pomembni sestavini komplementa.

Proteini komplementa igrajo ključno vlogo pri uravnavanju celične proliferacije, zorenja in odzivnosti. Aktivacija sistema komplementa vodi do sproščanja komplementa in imunskih molekul, ki so povezane z vnetnimi odzivi.

Pri bipolarni motnji so opazili povišane ravni serumskih komponent komplementa C3a in C5a. Podobno je pri bolnikih z MDD opažena visoka koncentracija serumske ravni C1q.

Ain vivoPoskusi z mišmi z izločenimi receptorji C5a so poudarili nevroprotektivno vlogo C5a proti apoptozi, ki jo povzroča ekscitotoksičnost glutamata, s povečano ekspresijo in regulacijo podenote 2 glutamatnega receptorja (GluR2). Dokazano je, da je glutamatergična modulacija mehanična skupnost med sistemom komplementa in ketaminom.

Ketamin aktivira tudi mTORC1 s sprožitvijo možganskega nevrotrofnega faktorja (BDNF), tropomiozinske receptorske kinaze B (TrkB) in receptorjev NMDA. Poleg tega receptor C3a liganda C3a v celicah CD4+ T vodi do aktivacije mTOR, ki je bistvenega pomena za preživetje celice. Aktivacija komplementa mTOR prav tako modulira številne stresne in presnovne poti, kot so: B. izločanje citokinov, oksidativna fosforilacija in aktivacija inflamasomov.

Sklepi

Trenutna študija je predlagala možno povezavo med sistemom komplementa in antidepresivnimi učinki ketamina. Kljub temu so potrebne nadaljnje študije za izboljšanje rezultatov zdravljenja MDD s ketaminom.

Viri: