Den snabba effekten av ketamin på depression är relaterad till immunsystemets signalvägar

Den snabba effekten av ketamin på depression är relaterad till immunsystemets signalvägar

I en nyligen publicerad studie publicerad iMolekylär psykiatri,Forskare Se över de antiinflammatoriska effekterna av ketamin i det perifera och centrala nervsystemet. För detta ändamål erhölls alla relevanta artiklar från databaserna PubMed och Web of Science, med både djur- och humanstudier publicerade fram till september 2023 som övervägdes för analys.

Behandling av egentlig depression

Major depressive disorder (MDD) är en humörstörning som förknippas med ihållande känslor av förlorat intresse och sorg. Aktuella uppskattningar tyder på att MDD påverkar över 300 miljoner människor världen över, med cirka 700 000 som begår självmord varje år. Förändrade neurotrofinnivåer och monoamindysreglering är båda mekanismer som tillskrivs manifestationerna av MDD.

Monoaminer, som är associerade med noradrenerga, serotonerga och dopaminerga aktiviteter, kan regleras av vissa farmaceutiska medel för att förbättra kognition, sömn och humör hos MDD-patienter. Konventionell monoamin-antidepressiv behandling har dock visat sig vara effektiv hos endast 30–40 % av patienterna med MDD.

Enligt STAR*D-studien (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression) svarar ett betydande antal MDD-patienter inte på standardbehandling. Patienter som inte svarar på två antidepressiva medel i lämpliga doser är kända för att lida av behandlingsresistent depression (TRD).

Racemisk (R,S)-ketamin, mer allmänt kallad ketamin, och (S)-ketamin (esketamin) har visat betydande fördelaktiga effekter på MDD. Jämfört med konventionella behandlingar har ketamin visat sig ha en antidepressiv effekt inom några timmar. Många TRD-patienter svarade också positivt på en enda ketamininfusion.

Verkningsmekanism av ketamin för MDD-behandling

Mekanismerna bakom de antidepressiva effekterna av ketamin är relaterade till N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorn, opioidvägen, α-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA)-receptorn och det mekanistiska målet för rapamycin (mTOR).

Olika neuronala celler, inklusive mikroglia och astrocyter, reglerar neuroinflammation. Individer med MDD har ofta lägre nivåer av gliafibrillärt surt protein (GFAP) och glutamattransportör-1 (GLT-1). Hos dessa patienter normaliserade akut administrering av ketamin dessa värden och förbättrade därmed deras humör.

In vivoExperimentella resultat har också visat att ketamin har en hämmande effekt på lipopolysackarid (LPS)-inducerad mikroglialaktivering, vilket resulterar i förbättringar av depressivt liknande beteenden. Studier på gnagare har också visat att transformerande tillväxtfaktor β (TGF)-β, en antiinflammatorisk molekyl som hämmar överdriven mikroglialaktivering, är associerad med de olika antidepressiva effekterna av ketaminenantiomerer.

Musmodeller har visat att (R)-ketamin, och inte (S)-ketamin, förbättrar den stressinducerade minskningen av uttrycket av Tgfb1 och dess receptorer Tgfbr1 och Tgfbr2. Ändå behövs ytterligare forskning för att klargöra de mikroglia-baserade mekanismerna som ligger bakom de antidepressiva effekterna av ketamin.

Patienter med MDD har högre nivåer av interleukin 6 (IL-6) och tumörnekrosfaktor ⍺ (TNF-⍺) än icke-deprimerade individer. En studie på gnagare fann att administrering av ketamin normaliserade dessa nivåer och förbättrade MDD-symtom.

Högre nivåer av granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor (GM-CSF) har observerats hos patienter med MDD. Administrering av 0,5 mg/kg ketamininfusioner under 12 dagar resulterade i symptomatisk förbättring som åtföljdes av signifikant nedreglering av GM-CSF.

Ketamin och immunsvaret

De antidepressiva effekterna av ketamin har kopplats till komplementsystemet, som är en viktig komponent i synaptisk plasticitet. Komplementsystemet inkluderar 30 proteiner involverade i de klassiska, alternativa och lektinvägarna, som alla konvergerar på C3-klyvning, en viktig komponent av komplement.

Komplementproteiner spelar en avgörande roll för att reglera cellproliferation, mognad och lyhördhet. Aktivering av komplementsystemet leder till frisättning av komplement- och immunmolekyler som är associerade med inflammatoriska svar.

Förhöjda nivåer av serumkomplementkomponenter C3a och C5a har observerats vid bipolär sjukdom. Likaså noteras en hög koncentration av C1q-nivån i serum hos patienter med MDD.

Ain vivoExperiment med C5a-receptornockout-möss lyfte fram den neuroprotektiva rollen av C5a mot glutamatexitotoxicitetsinducerad apoptos genom ökat uttryck och reglering av glutamatreceptorsubenhet 2 (GluR2). Glutamatergisk modulering har visats vara en mekanistisk gemensamhet mellan komplementsystemet och ketamin.

Ketamin aktiverar också mTORC1 genom att utlösa hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), tropomyosinreceptorkinas B (TrkB) och NMDA-receptorer. Dessutom leder C3a-liganden C3a-receptorn i CD4+ T-celler till aktiveringen av mTOR, vilket är avgörande för cellöverlevnad. Komplement mTOR-aktivering modulerar också många stress- och metaboliska vägar, såsom: B. cytokinutsöndring, oxidativ fosforylering och aktivering av inflammasomer.

Slutsatser

Den aktuella studien antydde ett möjligt samband mellan komplementsystemet och de antidepressiva effekterna av ketamin. Ändå behövs ytterligare studier för att förbättra behandlingsresultaten vid MDD med ketamin.

Källor: