氯胺酮对抑郁症的快速作用与免疫系统信号通路有关

氯胺酮对抑郁症的快速作用与免疫系统信号通路有关

在最近发表的一项研究中分子精神病学,研究员 回顾氯胺酮在周围和中枢神经系统中的抗炎作用。 为此，所有相关文章均来自 PubMed 和 Web of Science 数据库，并考虑对截至 2023 年 9 月发表的动物和人类研究进行分析。

重度抑郁症的治疗

重度抑郁症 (MDD) 是一种与持续的失去兴趣和悲伤感相关的情绪障碍。 目前估计表明，MDD 影响着全球超过 3 亿人，每年约有 70 万人自杀。 神经营养素水平改变和单胺失调都是 MDD 表现的机制。

单胺与去甲肾上腺素能、血清素能和多巴胺能活性相关，可以通过某些药物调节来改善 MDD 患者的认知、睡眠和情绪。 然而，传统的单胺类抗抑郁疗法仅对 30-40% 的 MDD 患者有效。

根据 STAR*D（缓解抑郁症的序贯治疗替代方案）试验，大量 MDD 患者对标准治疗没有反应。 已知对两种适当剂量的抗抑郁药没有反应的患者患有难治性抑郁症（TRD）。

外消旋 (R,S)-氯胺酮（通常称为氯胺酮）和 (S)-氯胺酮 (esketamine) 对 MDD 具有显着的有益作用。 与传统治疗相比，氯胺酮已被证明在数小时内具有抗抑郁作用。 许多 TRD 患者对单次氯胺酮输注也有积极反应。

氯胺酮治疗 MDD 的作用机制

氯胺酮抗抑郁作用的机制与 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体、阿片类药物途径、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体和雷帕霉素 (mTOR) 的机制靶点有关。

各种神经元细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，调节神经炎症。 患有 MDD 的个体通常具有较低水平的胶质原纤维酸性蛋白 (GFAP) 和谷氨酸转运蛋白 1 (GLT-1)。 在这些患者中，急性服用氯胺酮使这些数值正常化，从而改善了他们的情绪。

体内实验结果还表明，氯胺酮对脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞活化具有抑制作用，从而改善抑郁样行为。 对啮齿动物的研究还表明，转化生长因子 β (TGF)-β（一种抑制小胶质细胞过度激活的抗炎分子）与氯胺酮对映体的不同抗抑郁作用有关。

小鼠模型表明，(R)-氯胺酮而非 (S)-氯胺酮可改善应激诱导的 Tgfb1 及其受体 Tgfbr1 和 Tgfbr2 表达减少。 然而，需要进一步的研究来阐明氯胺酮抗抑郁作用背后基于小胶质细胞的机制。

MDD 患者的白细胞介素 6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子⍺ (TNF-⍺) 水平高于非抑郁症患者。 一项针对啮齿类动物的研究发现，服用氯胺酮可使这些水平正常化并改善重度抑郁症症状。

MDD 患者的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 水平较高。 0.5 mg/kg 氯胺酮输注 12 天可改善症状，同时 GM-CSF 显着下调。

氯胺酮和免疫反应

氯胺酮的抗抑郁作用与补体系统有关，补体系统是突触可塑性的重要组成部分。 补体系统包括 30 种参与经典途径、旁路途径和凝集素途径的蛋白质，所有这些蛋白质都集中在 C3 裂解上，C3 裂解是补体的重要组成部分。

补体蛋白在调节细胞增殖、成熟和反应性中发挥着至关重要的作用。 补体系统的激活导致与炎症反应相关的补体和免疫分子的释放。

在双相情感障碍中观察到血清补体成分 C3a 和 C5a 水平升高。 同样，MDD 患者的血清 C1q 水平也较高。

一个体内C5a 受体敲除小鼠的实验强调了 C5a 通过增加谷氨酸受体亚基 2 (GluR2) 的表达和调节，对谷氨酸兴奋性毒性诱导的细胞凋亡具有神经保护作用。 谷氨酸能调节已被证明是补体系统和氯胺酮之间的机制共性。

氯胺酮还通过触发脑源性神经营养因子 (BDNF)、原肌球蛋白受体激酶 B (TrkB) 和 NMDA 受体来激活 mTORC1。 此外，CD4+ T 细胞中的 C3a 配体 C3a 受体会导致 mTOR 激活，这对于细胞生存至关重要。 补体 mTOR 激活还调节许多应激和代谢途径，例如：B. 细胞因子分泌、氧化磷酸化和炎症小体的激活。

结论

目前的研究表明补体系统与氯胺酮的抗抑郁作用之间可能存在联系。 然而，还需要进一步的研究来改善氯胺酮 MDD 的治疗效果。

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