Дългодействащото лекарство за ХИВ идва от десетилетия изследвания и застъпничество

Дългодействащото лекарство за ХИВ идва от десетилетия изследвания и застъпничество

В търсенето на лек резултатите за обществото могат да бъдат особено мощни, когато щафетата се предаде от посветени академични учени на иновативна компания чрез доверени защитници на общността.

Благодарение на тази поредица от приноси, това, което сега твърдим, е първото лекарство за ХИВ, което осигурява дълготрайна защита срещу инфекция - премахвайки нуждата на хората от ежедневното хапче. За нейната роля в осигуряването на оживяването и пускането на пазара на лекарството ленакапавир, пробивът на годината на AAAS Mani L. Bhaumikik се присъжда на Уесли Съндкуист, катедра по биохимия в Университета на Юта. Moupali DAS, вицепрезидент, клинично развитие, превенция на ХИВ и педиатрия в Gilead Sciences; и Ивет Рафаел, съосновател и изпълнителен директор на застъпничеството за превенция на ХИВ в Африка.

„Тези хора представляват трите рамена на това, което е необходимо, за да се създаде нова наука и след това да се преведе за света по начин, който наистина е в състояние да направи разликата.“НаукаГлавният редактор на списанието Холдън Торп – който избра победителите.

„Бях развълнуван от това как тези тримата разказват историята на пътуването, което е необходимо, за да се даде живот на едно лекарство“, каза авторът на комитета Уилям Паудърли, съдиректор на отдела по инфекциозни болести във Вашингтонския университет по медицина. „Това изисква множество хора, умения и партньори.“

Към 2023 г. 39,9 милиона души са живели с ХИВ по света, заразявайки повече от 1 милион души годишно.

Дори след десетилетия на изследвания, няма лек за болестта, причинена от ХИВ, СПИН. Но ленакапавир, който се появи в резултат на изследване на конусообразния капсиден протеин на ХИВ, се доближава и почти напълно предотвратява появата на нови ХИВ инфекции. Лекарството предпазва хората в продължение на шест месеца с всяка инжекция.

„Това лекарство е необикновено – най-близкото нещо до ваксина, което имаме“, каза Рани. Тя обясни, че тя и много от нейните колеги са навлезли в общността на общественото здравеопазване в разгара на пандемията от СПИН през 80-те и 90-те години на миналия век. „Това лекарство е отвъд най-смелите мечти за това, което много от нас биха могли да си представят.“

Признаването на хората зад такива значими научни разработки е основна философия за Спендър Мани Л. Бхаумик, Ph.D. – Физик с безброй приноси за разработването на лазери с високо ниво, както и AAA иНаукаСемейство списания.

„Изследването на трудноразрешими части от физическия свят, като вирусен капсид, е от решаващо значение за научните иновации“, каза Бхаумик. „И за да гарантираме, че прозренията от фундаменталните изследвания могат да бъдат приложени и да им се доверят тези, на които служат – сега повече от всякога. Радвам се, че тазгодишното признание отива при хора в сектори, чийто строг подход дава толкова ценен принос.“

Наградата Mani L. Bhaumik за пробив на годината беше учредена през 2022 г. с обещание от $11,4 милиона от Bhaumik: най-голямата в историята на организацията. Наградата подкрепя парична награда от $250 000 годишно за до трима учени или изследователи, чиято работа най-добре подкрепя наградатаНаукаПробив на годината, изборът на списанието за най-голямото научно постижение на годината. През 2024 г.НаукаLenacapavir нарече най-новия пробив.

Картографиране на капсида на ХИВ

Sundquist, който се премества в Университета на Юта като асистент през 1992 г., играе ключова роля в разработването на лекарството, въпреки че работата му не е веднага призната. „Sundquist прекара безброй часове в лабораторията, направи критично откритие и след това го наблюдаваше известно време да стои на рафта, което може да се случи в фундаменталната наука“, каза Рани.

Неговият принос, който той започна със своята базирана в Юта лаборатория, демонстрира структурата и функциите на капсидния протеин на ХИВ вируса. Sundquist се съсредоточи върху капсида, защото беше наясно, че смъртните случаи от ХИВ се увеличават в световен мащаб и че повечето учени, изучаващи лечението на ХИВ, разглеждат ензимите на вируса. „Искахме да работим върху един аспект на уникалния проблем,“ каза той, „и бяхме привлечени от необичайната конусна форма на капсида.“

До работата на Sundquist учените вярваха, че капсидът, който обхваща генетичния материал на вируса, е до голяма степен структурен елемент. Те не го смятаха за особено „лекарствена“ цел, особено в сравнение с ензимите, отчасти защото се смяташе за много стабилен.

Работейки с екип, Sundquist публикува вестник през 1996 гНаукаТова определя архитектурата на капсида. Това постави основата за проучване през 2003 г. вВестник по вирусологияв който той и колегите му показаха, че когато капсидът на ХИВ е нарушен, дори по фини начини, вирусната репликация също е нарушена.

„Това беше неочаквано“, каза Сундквист.

Умишлено проектирани клинични изпитвания

Въпреки това, дори ако тези критични открития бяха направени, не беше очевидно, че капсидът лесно ще бъде превърнат в мишена за наркотици. От своя страна обаче Sundquist не смята, че след като той и колегите му публикуват своите резултати от 2003 г., Gilead Sciences се свързва с тях, не отне много време.

Tomas Cihlář, вирусолог в компанията, посети лабораториите на Sundquist. Cihlář, впечатлен от откритията си, ги върна на колегите си. Екипът на Gilead искаше да види дали могат да използват прозренията на Sundquist за това как да възпрепятстват вирусната репликация, за да проектират дългодействащи лекарства за ХИВ за хора, живеещи с ХИВ. Въпреки че стандартът на грижа – комбинираната антиретровирусна терапия – работи добре, той изисква ежедневно лечение.

Специална група от учени от Gilead Sciences показа постоянство, тъй като отне повече от десетилетие (започвайки през 2006 г.), за да разработи лекарство, базирано на откритията на Sundquist. В този момент Джон Линк, тогавашен вице-президент по медицинска химия в Gilead, и колегите му изследваха хиляди молекули, за да идентифицират мощен капсиден инхибитор.

„Понякога мислим, че индустрията няма власт“, ​​каза Рани. „Но беше тук от около 15 години – моменти и започвания – и Gilead като институция продължи да подкрепя капсидните инхибитори.“

Свойствата на молекулата означават, че нейните ефекти могат да бъдат удължени след шест месеца, обещаваща възможност за пациенти, които се борят с ежедневните лекарства.

Gilead проведе първото изпитване на инжекционна версия на ленакапавир за хора с ХИВ през 2018 г. „Бях медицински наблюдател за първото изпитване от фаза 1“, каза DAS, носител на тазгодишната награда Bhaumikik за пробив на годината от името на многото екипи на Gilead Sciences, работещи върху ленакапавир. Това означаваше, че DAS, обучен лекар, предостави експертни насоки, за да потвърди безопасността на участниците в изпитването.

По това време Gilead се фокусира върху оценката на ленакапавир за лечение на ХИВ. Реалността обаче беше, че вече съществуват ефективни лечения като антиретровирусни лекарства. Междувременно много хора по света все още са изложени на висок риск от заразяване с ХИВ.

„Спомням си, че видях резултатите от първото проучване на лечението с ленакапавир и си помислих, че това лекарство – поради неговите молекулярни свойства – може да бъде много добро и за превенция.“ Дас каза: „Веднага си помислих, как можем да използваме това за превенция?“

Следващата стъпка напред беше да разберем как най-добре да оценим това лекарство за предотвратяване на ХИВ.

„Gilead вече беше установила компанията като лидер в използването на перорални антиретровирусни агенти като предпоставка за профилактика“, каза Майрън Коен, директор на Института за глобално здраве и инфекциозни болести към Университета на Северна Каролина в Чапъл Хил и също беше в комисията, която избра победителите. „Но за много хора беше трудно да поддържат употребата на ежедневни перорални хапчета. Разработването на дългодействащи агенти, особено инжекционни агенти, се превърна във важна цел.“

DAS изигра решаваща роля, когато Gilead Sciences взе това решение. „Тя беше централното лице, което създаде проучвания, за да получи доказателства, че това работи и за превенция“, каза Паудърли.

Нейното ръководство беше важно при оформянето на клиничните изпитвания, известни като Purpor 1 и Purpose 2, които започнаха през 2021 г. и са сред най-всеобхватните програми за превенция на ХИВ, провеждани някога. Изпитванията бяха внимателно оформени, за да включват хора, които са най-нуждаещи се от превантивни грижи - и хората, които са най-недостатъчно обслужвани от предишни изпитания. Това включваше създаване на места за тестване на места, където има най-много инфекции.

„Имаше много пъти, когато трябваше да променим сърцата и умовете при проектирането на тази програма за тестване, защото направихме много неща по различен начин“, каза тя. Голяма част от това беше свързано с новия дизайн и самия ленакапавир, но също и с това кой беше включен. DAS припомни история на млада африканска тийнейджърка, която била бременна и дошла на среща на заинтересованите страни в Кигали, Руанда. Тази среща, организирана от Gilead, включваше представители на общността, правителствени служители, регулатори, специалисти по етика, представители и предпоставки на профилактични изследователи, които Gilead събра, за да обсъдят най-добрия начин за проектиране и прилагане на подготвителните изпитания при цисполови жени. „Уверете се, че хора като мен имат шанс на изпитите“, беше ни казала тази жена. Никога няма да я забравя. “

Дас твърдо вярва, че по-добрата наука се случва, когато всички са включени. „Това не е благотворителност“, каза тя. „Това е добра наука.“

Проучването Purpose 1 оценява ленакапавир при cisgender жени и при юноши в Африка на юг от Сахара и Уганда, където някои жени планират да използват ежедневни продукти за перорално приготвяне. Някои от жените в проучването забременяват. Резултатите от цел 1, публикувани през юли 2024 г., показват, че ленакапавир два пъти годишно води до 100% ефективност при предотвратяване на инфекции, огромен резултат. „Беше толкова вълнуващо да видя първите резултати за ленакапавир за превенция на ХИВ при жени“, каза Дас.

За цел 2 DAS и нейният екип набираха участници от места, непропорционално засегнати и недостатъчно представени от ХИВ в предишни клинични изпитвания на ХИВ, включително части от Съединените щати, Бразилия, Тайланд, Южна Африка, Перу, Аржентина и Мексико. Проучването оценява ленакапавир за предотвратяване на ХИВ при различни цисполови мъже и различни по пол популации. Резултатите, публикувани през ноември 2024 г., показват, че лекарството намалява новите инфекции с 96%.

Паудърли каза, че годините работа на изследователи от Gilead Sciences, довели до усилията на DAS, са били критични.

„Човешкият глас е важен“

Повечето хора се нуждаят от лекарства за ХИВ в центъра на целенасочени изпитания, както стана възможно благодарение на важен партньор - друг победител в тазгодишния пробив на годината Bhaumik: Ивет Рафаел.

Дас и Рафаел се срещнаха в Кигали, Руанда през 2019 г., две години преди началото на изпитанията за целта, на същата среща на заинтересованите страни, на която DAS и групата, свикана от Gilead, чуха от младата бременна африканка за включването на хора като нея в съдебното производство. „Ивет наистина искаше да знае какво бихме направили по различен начин“, каза Дас.

Рафаел, защитник на превенцията на ХИВ и лидер на общността, живеещ с ХИВ, преди това е участвал в изпитвания на лекарства за ХИВ. „Знаехме, че миналите одити са допуснали грешки“, каза тя.

„Рафаел беше признат за неуморим и внимателен защитник на разработването на стратегии за превенция на ХИВ за жени“, каза Коен. „Вашето участие в разработването на ленакапавир – в доверени комуникации с Gilead и участниците в изпитването и техните общности – беше от решаващо значение за успеха на тези проучвания.“

Рафаел се бори да гарантира, че хората, засегнати от ХИВ, имат достъп до информация за нови възможности за лечение, включително дългодействащи лечения, които могат да подобрят качеството на живот. В Африка, особено сред африканските жени, проблемите със стратегиите за превенция на ХИВ – до голяма степен под формата на ежедневни хапчета – продължават. Лекарствата, които работеха при мъжете, не действаха при жените отчасти, защото социалните причини затрудняваха жените да приемат хапче всеки ден.

„Инжекцията би била по-добра за жените“, каза Паудърли. „Но доверието и ангажираността на общността бяха критични.“

Рафаел, който е бил председател на Консултативния съвет за цел 1 от 2019 г. до 2024 г., каза на Gilead за най-големите предизвикателства, пред които е изправена африканската общност.

„За изпитванията с ленакапавир искахме млади хора да бъдат част от тях, така че лекарството да може да бъде одобрено за тях от самото начало“, каза Рафаел. Тъй като младите хора се нуждаят от родителско съгласие, тя помогна да посъветва родителите дали техните деца в тийнейджърска възраст могат да участват.

„Също така беше много важно, че бременните жени бяха включени“, каза Рафаел. „Искахме да сме сигурни, че след като това лекарство бъде одобрено, бременните жени могат да го получат.“

Техните усилия се отплатиха и процедурите, които 1 опит, включващ жени, бременни жени и юноши, се обединиха.

„Клиничните изпитвания никога не биха били толкова успешни, колкото бяха, ако не беше Рафаел“, каза Торп.

„Човешкият глас е също толкова важен, колкото науката за превод в реалния свят“, каза Рани. „Ръководството на Ивет е прекрасен пример за правена велика наука.“

От своя страна, Рафаел каза, че сътрудничеството й с Дас, където и двамата са се учили и са се тласкали един друг, е било критично.

„Искам да призная безстрашието на Мупали в създаването на по-голямо участие на общността“, каза Рафаел. „Нарекохме я „The-Rupter“... Участвал съм в опити за превенция на ХИВ от 25 години и всеки път се справяхме по-добре. Мисля, че с Moupali това е най-доброто нещо, което сме правили.“

Гарантирането, че хората, които са най-засегнати от дадено лекарство, са част от изпитанията, предлага друга полза, която идва по-късно. „Можем да открием лекарства и да ги видим да успеят в опитите“, каза Рафаел, „но следващите резултати няма да са толкова добри, ако няма някой, който да притежава тези иновации и да работи, за да ги направи достъпни и достъпни. Не искахме това лекарство да стои на рафт.“

За Рафаел изходът от изпитанията не е нищо повече от чудо. „Удивително е, че имате нужда от инжекции само два пъти годишно.“ Тя каза, че най-голямата изненада за нея е 100% ефективност в Цел 1. „Също така беше изненадващо, че беше толкова кратък опит.“ През 2024 г. изпитването беше спряно предсрочно поради успеха, който вече беше показал, което означава, че лекарството може да бъде налично по-рано. „Когато тази новина избухна“, каза тя, „Африка стоеше неподвижна.“

„Проучванията Purpose 1 и 2 са примери за това как да свършим по-добра работа, като гарантираме, че хората, които искат един ден да използват лекарствата, имат глас“, каза Рани. „Това ускорява прилагането на лекарството от другата страна.“

Рафаел знае, че изследването на това променящо живота лекарство е започнало преди десетилетия в лабораторията на Sundquist с изследвания на вирусен капсид.

„Тази работа промени начина, по който хората мислят за вирусните капсиди“, каза Сундквист. „Това означаваше, че други хора могат да мислят за капсидите като мишени за наркотици.“

Бъдещето на фундаменталните изследвания, променящи живота

Въпреки това днес, с намаляването на финансирането на фундаменталните изследвания в Съединените щати, има нарастваща загриженост. "Ако има слабост в тръбопровода и хората не знаят към какво се прицелват", каза Сундквист, "тогава лекарствата няма да бъдат разработени."

„Моето безпокойство, тъй като виждаме намаляване на финансирането за наука“, каза Рани, „е, че може да не усетим напълно вълнистите ефекти в продължение на 10 или 20 години, защото може да отнеме толкова време, докато откритията бъдат включени в живота на семействата и отделните хора.“

Рафаел е загрижен, че съкращенията ще „изхвърлят животоспасяващи лекарства през прозореца“. Въпреки че ленакапавир се сравнява с ваксина срещу ХИВ, той не е такава. „Това не е окончателният пробив в превенцията на ХИВ. Без непрекъснато финансиране за превенция и застъпничество, няма да постигнем пробивите на утрешния ден“, каза тя.

Програми като Спешния план на президента за облекчаване на СПИН или PEPFAR – който е съществена част от глобалното здравеопазване, откакто беше създаден от президента Джордж У. Буш през 2003 г., са от решаващо значение за подкрепа на превенцията на ХИВ. Проучване, публикувано вАнали на вътрешната медицинаПрез февруари тази година беше отчетено, че елиминирането на PEPFAR ще доведе до 601 000 смъртни случая, свързани с ХИВ, и 565 000 нови ХИВ инфекции в Южна Африка за 10 години.

Към 30 април 2025 г. текущото краткосрочно разрешение на PEPFAR изтече. „Логичното финансиране за разпространението на ленакапавир в развиващия се свят ще дойде от Pepfar, програма, която е много успешна и е спасила толкова много животи, но основно е на животоподдържащо ниво“, каза Sundquist. „Това означава, че ленакапавир наистина е изложен на риск да не бъде широко разпространен на местата, където е най-необходим.“

Рани каза, че се надява, че изборът на победителите за тазгодишната награда ще послужи да напомни на учените за важността на всички фази на научните иновации и свободата на науката да преследва големи идеи. „Важно е да се финансират фундаментални изследвания, защото никога не знаем какво ще бъде следващото откритие, което ще промени света.“

източници: