Dlouhodobě působící medicína proti HIV pochází z desetiletí výzkumu a prosazování

Dlouhodobě působící medicína proti HIV pochází z desetiletí výzkumu a prosazování

Při honbě za lékem mohou být výsledky pro společnost obzvláště silné, když štafetu předají oddaní akademičtí vědci inovativní společnosti prostřednictvím důvěryhodných komunitních obhájců.

Díky této sérii příspěvků je to, o čem nyní tvrdíme, že je prvním lékem proti HIV, který poskytuje dlouhodobou ochranu před infekcí – eliminuje potřebu každodenních pilulek. Za svou roli při zajišťování toho, aby lék, lenacapavir, přišel k životu a na trh, byla udělena AAAS Mani L. Bhaumikik Průlom roku Wesley Sundquistovi, předsedovi biochemie na University of Utah. Moupali DAS, viceprezident pro klinický vývoj, prevenci HIV a pediatrii ve společnosti Gilead Sciences; a Yvette Raphael, spoluzakladatelka a výkonná ředitelka HIV Prevention Advocacy v Africe.

"Tito jedinci představují tři ramena toho, co je zapotřebí k vytvoření nové vědy a poté ji převést do světa způsobem, který je skutečně schopen změnit."VědaŠéfredaktor časopisu Holden Thorp – který vybíral vítěze.

"Byl jsem nadšený z toho, jak tito tři vyprávějí příběh o cestě potřebné k uvedení drogy do života," řekl autor výboru William Powderly, spoluředitel Divize infekčních nemocí na Washington University School of Medicine. "Vyžaduje to více lidí, dovedností a partnerů."

V roce 2023 žilo na celém světě 39,9 milionu lidí s HIV a infikovalo se více než 1 milion lidí ročně.

Ani po desetiletích výzkumu neexistuje lék na onemocnění způsobené HIV, AIDS. Ale lenacapavir, který vzešel z výzkumu proteinu kapsidy ve tvaru kužele HIV, se blíží a téměř úplně zabraňuje výskytu nových infekcí HIV. Droga chrání lidi po dobu šesti měsíců při každém výstřelu.

"Tato droga je výjimečná - nejblíže k vakcíně, kterou máme," řekl Ranney. Vysvětlila, že ona a mnoho jejích kolegů vstoupili do komunity veřejného zdraví na vrcholu pandemie AIDS v 80. a 90. letech 20. století. "Tato droga je mimo ty nejdivočejší sny toho, co si mnozí z nás dokázali představit."

Poznání lidí, kteří stojí za tak významnými vědeckými pokroky, je hlavní filozofií Spendera Mani L. Bhaumika, Ph.D. – Fyzik s nesčetnými příspěvky k vývoji vysokoúrovňových laserů, stejně jako AAA aVědaRodina časopisů.

"Prozkoumávání neovladatelných částí fyzického světa, jako je virová kapsida, je zásadní pro vědecké inovace," řekl Bhaumik. "A zajistit, aby poznatky ze základního výzkumu mohly být aplikovány a důvěřovány těm, kterým slouží - nyní více než kdy jindy. Jsem potěšen, že letošní uznání patří lidem v odvětvích, jejichž důsledný přístup je tak cenným přínosem."

Cena Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year Award byla založena v roce 2022 s příslibem 11,4 milionu dolarů od Bhaumika: největší v historii organizace. Cena podporuje peněžní odměnu ve výši 250 000 $ ročně až pro tři vědce nebo výzkumníky, jejichž práce nejlépe podporuje oceněníVědaPrůlom roku, volba časopisu pro nejlepší výzkum roku. v roce 2024VědaLenacapavir pojmenoval nejnovější průlom.

Mapování kapsidy HIV

Sundquist, který se v roce 1992 přestěhoval na University of Utah jako odborný asistent, sehrál klíčovou roli ve vývoji drogy, ačkoli jeho práce nebyla okamžitě uznána. "Sundquist strávil nespočet hodin v laboratoři, učinil kritický objev a pak chvíli sledoval, jak sedí na polici, což se v základní vědě může stát," řekl Ranney.

Jeho příspěvek, který začal se svou laboratoří v Utahu, demonstroval strukturu a funkce kapsidového proteinu viru HIV. Sundquist se zaměřil na kapsidu, protože si byl vědom toho, že úmrtí na HIV celosvětově narůstá a že většina vědců studujících léčbu HIV sledovala enzymy viru. "Chtěli jsme pracovat na jednom aspektu jedinečného problému," řekl, "a zaujal nás neobvyklý kuželovitý tvar kapsidy."

Až do Sundquistovy práce se vědci domnívali, že kapsida, která obklopuje genetický materiál viru, je z velké části strukturálním prvkem. Neviděli to jako zvláště „léčitelný“ cíl, zejména ve srovnání s enzymy, částečně proto, že byl považován za velmi stabilní.

Ve spolupráci s týmem vydával Sundquist v roce 1996 novinyVědaTo definovalo architekturu kapsidy. To položilo základ pro studii v roce 2003 vVirologický časopisve kterém on a kolegové ukázali, že když byla kapsida HIV narušena, a to i jemnými způsoby, byla také narušena replikace viru.

"To bylo neočekávané," řekl Sundquist.

Klinické studie záměrně navrženy

I kdyby však byly učiněny tyto kritické objevy, nebylo zřejmé, že by se kapsida snadno proměnila v lékový cíl. Sundquist však neměl pocit, že to trvalo příliš dlouho poté, co on a jeho kolegové zveřejnili své výsledky za rok 2003, a Gilead Sciences je kontaktoval.

Tomáš Cihlář, virolog společnosti, navštívil Sundquist’s Labs. Cihlář, pod dojmem jeho objevů, je přinesl zpět svým kolegům. Tým Gilead chtěl zjistit, zda by mohli využít Sundquistův postřeh o tom, jak zabránit replikaci viru, k návrhu dlouhodobě působících léků proti HIV pro lidi žijící s HIV. Zatímco standardní péče – kombinovaná antiretrovirová terapie – fungovala dobře, vyžadovala každodenní medikaci.

Oddaná skupina vědců z Gilead Sciences prokázala vytrvalost, protože trvalo více než deset let (počínaje rokem 2006), než vyvinuli lék na základě Sundquistových zjištění. V tu chvíli John Link, tehdejší VICE prezident lékařské chemie v Gileadu, a jeho kolegové zkoumali tisíce molekul, aby identifikovali silný kapsidový inhibitor.

"Někdy si myslíme, že průmysl nemá žádnou moc," řekl Ranney. "Ale bylo to tady asi 15 let - zapadá a začíná - a Gilead jako instituce neustále podporoval kapsidové inhibitory."

Vlastnosti molekuly znamenaly, že její účinky mohly být prodlouženy na více než šest měsíců, což je slibná možnost pro pacienty, kteří se potýkají s každodenními léky.

Gilead provedl první studii injekční verze lenacapaviru pro lidi s HIV v roce 2018. „Byl jsem lékařským monitorem pro první studii fáze 1,“ řekl DAS, vítěz letošního ocenění Bhaumikik Průlom roku jménem mnoha týmů Gilead Sciences pracujících na lenacapaviru. To znamenalo, že DAS, vyškolený lékař, poskytl odborné vedení k potvrzení bezpečnosti účastníků studie.

V té době se Gilead zaměřoval na hodnocení lenacapaviru pro léčbu HIV. Skutečností však bylo, že účinná léčba, jako jsou antiretrovirotika, již existovala. Mezitím bylo mnoho lidí na celém světě stále vystaveno vysokému riziku získání HIV.

"Vzpomínám si, že jsem viděl výsledky první studie léčby lenacapavirem a myslel jsem si, že tento lék - kvůli jeho molekulárním vlastnostem - by mohl být také velmi dobrý pro prevenci." Das řekl: "Okamžitě mě napadlo: Jak bychom to mohli použít k prevenci?"

Dalším krokem vpřed bylo zjistit, jak nejlépe vyhodnotit tento lék, aby se zabránilo HIV.

"Gilead již vytvořil společnost jako lídra v používání perorálních antiretrovirových látek jako nezbytné profylaxe," řekl Myron Cohen, ředitel Institutu pro globální zdraví a infekční nemoci na University of North Carolina v Chapel Hill a byl také v komisi, která vybírala vítěze. "Ale pro mnoho lidí bylo obtížné udržet užívání denních perorálních pilulek. Důležitým cílem se stal vývoj dlouhodobě působících látek, zejména injekčních látek."

DAS hrál klíčovou roli, když Gilead Sciences učinil toto rozhodnutí. "Byla ústřední osobou, která vytvořila studie, aby získala důkazy, že to funguje také pro prevenci," řekl Powderly.

Její vedení bylo důležité při formování klinických studií známých jako Purpor 1 a Purpose 2, které začaly v roce 2021 a patří mezi nejkomplexnější programy prevence HIV, jaké kdy byly provedeny. Testy byly pečlivě navrženy tak, aby zahrnovaly lidi, kteří nejvíce potřebují preventivní péči – a lidi, kterým předchozí studie nejvíce sloužily. To zahrnovalo zřízení testovacích míst v místech, kde se infekce nejvíce vyskytovaly.

„Mnohokrát jsme museli změnit srdce a myšlení při navrhování tohoto testovacího programu, protože jsme spoustu věcí dělali jinak,“ řekla. Hodně z toho mělo co do činění s novým designem a samotným lenacapavirem, ale také s tím, kdo byl zahrnut. DAS si vzpomněl na příběh mladé africké dospívající ženy, která byla těhotná a přišla na setkání zainteresovaných stran v Kigali ve Rwandě. Toto setkání, organizované Gileadem, zahrnovalo zástupce komunity, vládní úředníky, regulační orgány, etiky, zástupce a předpoklady profylaktických vyšetřovatelů, které Gilead shromáždil, aby diskutovali o tom, jak nejlépe navrhnout a implementovat přípravné testy u cisgender žen. „Ujistěte se, že lidé jako já mají šanci u zkoušek,“ řekla nám tato žena. Nikdy na ni nezapomenu. “

Das pevně věří, že lepší věda vznikne, když se do toho zapojí všichni. "To není charita," řekla. "Je to dobrá věda."

Studie Účel 1 hodnotila lenacapavir u cisgender žen a dospívajících dívek v subsaharské Africe a Ugandě, kde některé ženy plánují používat denní přípravky pro orální přípravu. Některé z žen ve studii otěhotněly. Výsledky Účelu 1 zveřejněné v červenci 2024 ukázaly, že lenacapavir dvakrát ročně měl za následek 100% účinnost v prevenci infekcí, což je obrovský výsledek. "Bylo tak vzrušující vidět první výsledky lenacapaviru v prevenci HIV u žen," řekl Das.

Za účelem 2, DAS a její tým rekrutovali účastníky z míst neúměrně postižených a nedostatečně zastoupených HIV v předchozích klinických studiích HIV, včetně částí Spojených států, Brazílie, Thajska, Jižní Afriky, Peru, Argentiny a Mexika. Studie hodnotila lenacapavir pro prevenci HIV u různých cisgender mužů a pohlaví odlišných populací. Výsledky zveřejněné v listopadu 2024 ukázaly, že lék snížil počet nových infekcí o 96 %.

Powderly řekl, že roky práce výzkumníků z Gilead Sciences vedoucí k úsilí DAS byly kritické.

"Lidský hlas je důležitý"

Většina lidí potřebuje léky proti HIV v centru účelových studií, jak to bylo umožněno díky důležitému partnerovi – další vítězce letošního Bhaumik Průlom roku: Yvette Raphael.

Das a Raphael se setkali v Kigali ve Rwandě v roce 2019, dva roky před zahájením účelových zkoušek, na stejném setkání zúčastněných stran, kde DAS a skupina svolaná Gileadem slyšeli od mladé těhotné Afričanky o zahrnutí lidí jako ona do soudního řízení. "Yvette opravdu chtěla vědět, co bychom udělali jinak," řekl Das.

Raphael, obhájce prevence HIV a komunitní vůdce žijící s HIV, se již dříve podílel na testování léků proti HIV. "Věděli jsme, že minulé audity udělaly chyby," řekla.

"Raphael byl uznáván jako neúnavný a přemýšlivý obhájce rozvoje strategií prevence HIV pro ženy," řekl Cohen. "Vaše zapojení do vývoje lenacapaviru - v důvěryhodné komunikaci s Gileadem a účastníky studie a jejich komunitami - bylo pro úspěch těchto studií rozhodující."

Raphael bojoval za to, aby lidé postižení HIV měli přístup k informacím o nových možnostech léčby, včetně dlouhodobě působících léčeb, které by mohly zlepšit kvalitu života. V Africe, zejména mezi africkými ženami, přetrvávají problémy se strategiemi prevence HIV – převážně ve formě denních pilulek. Drogy, které fungovaly u mužů, nezabíraly na ženy částečně proto, že sociální důvody ženám ztěžovaly každodenní užívání pilulek.

"Injekce by byla pro ženy lepší," řekl Powderly. "Ale důvěra a angažovanost komunity byly rozhodující."

Raphael, který v letech 2019 až 2024 zastával funkci předsedy poradního výboru Purpose 1, řekl Gileadu o největších výzvách, kterým čelí africká komunita.

"U studií s lenacapavirem jsme chtěli, aby byli součástí i mladí lidé, aby jim mohl být lék schválen od začátku," řekl Raphael. Protože mladí lidé potřebují souhlas rodičů, pomohla rodičům poradit, zda se jejich dospívající děti mohou zúčastnit.

"Bylo také velmi důležité, aby byly zahrnuty těhotné ženy," řekl Raphael. "Chtěli jsme si být jisti, že jakmile bude tento lék schválen, mohou ho dostat těhotné ženy."

Jejich úsilí se vyplatilo a postupy, které 1 pokus, včetně žen, těhotných žen a dospívajících, se spojily.

"Klinické zkoušky by nikdy nebyly tak úspěšné, jako byly, kdyby nebylo Raphaela," řekl Thorp.

"Lidský hlas je stejně důležitý jako věda pro překlad v reálném světě," řekl Ranney. "Yvettino vedení je krásným příkladem velké vědy."

Raphael řekl, že její spolupráce s Dasem, kde se oba učili a vzájemně se posouvali, byla kritická.

"Chci uznat Moupaliho nebojácnost při vytváření větší účasti komunity," řekl Raphael. "Říkali jsme jí 'The-Rupter'... 25 let se účastním studií prevence HIV a pokaždé bychom to udělali lépe. Myslím, že s Moupali je to to nejlepší, co jsme udělali."

Zajištění toho, že lidé nejvíce postižení drogou jsou součástí zkoušek, nabízí další výhodu, která přichází později. "Můžeme objevit drogy a vidět, jak uspějí ve zkouškách," řekl Raphael, "ale další výsledky nebudou tak dobré, pokud nebude nikdo, kdo by vlastnil tyto inovace a pracoval na tom, aby byly cenově dostupné a dostupné. Nechtěli jsme, aby tento lék ležel na poličce."

Pro Raphaela nebyl výsledek zkoušek nic jiného než zázrak. "Je úžasné, že potřebujete injekce pouze dvakrát ročně." Řekla, že největším překvapením pro ni byla 100% účinnost v Účelu 1. "Také bylo překvapivé, že to byla tak krátká zkouška." V roce 2024 byl pokus předčasně zastaven kvůli úspěchu, který již prokázal, což znamená, že lék by mohl být dostupný dříve. "Když se ta zpráva objevila," řekla, "Afrika zůstala stát."

"Zkoušky Účel 1 a 2 jsou příklady toho, jak dělat lepší práci a zajistit, aby lidé, kteří chtějí jednoho dne drogy užívat, měli hlas," řekl Ranney. "To na druhé straně urychluje zavedení léku."

Raphael ví, že výzkum tohoto léku, který mění život, začal před desítkami let v Sundquistově laboratoři studiem virové kapsidy.

"Tato práce změnila způsob, jakým lidé přemýšlejí o virových kapsidách," řekl Sundquist. "Znamenalo to, že ostatní lidé mohou o kapsidách uvažovat jako o drogových cílech."

Budoucnost základního výzkumu, který změní život

V dnešní době, kdy ve Spojených státech probíhají škrty ve financování základního výzkumu, však narůstají obavy. "Pokud existuje slabina v potrubí a lidé nevědí, na co se zaměřují," řekl Sundquist, "pak se drogy nevyvinou."

"Když vidíme, že se snižují finanční prostředky na vědu," řekl Ranney, "je to, že nemusíme plně pociťovat dominové efekty za 10 nebo 20 let, protože to může trvat tak dlouho, než se objevy začlení do životů rodin a jednotlivců."

Raphael se obává, že škrty „vyhodí život zachraňující léky z okna“. I když je lenacapavir přirovnáván k vakcíně proti HIV, není to žádná vakcína. "Toto není konečný průlom v prevenci HIV. Bez pokračujícího financování prevence a obhajoby se nedočkáme průlomů zítřka," řekla.

Programy jako prezidentův nouzový plán pro pomoc při AIDS nebo PEPFAR – který je nezbytnou součástí globálního zdraví od doby, kdy jej vytvořil prezident George W. Bush v roce 2003, jsou zásadní pro podporu prevence HIV. Studie zveřejněná vAnnals of Internal MedicineLetos v únoru oznámila, že odstranění PEPFAR by vedlo k 601 000 úmrtí souvisejících s HIV a 565 000 nových infekcí HIV v Jižní Africe během 10 let.

K 30. dubnu 2025 vypršela platnost současného krátkodobého oprávnění společnosti PEPFAR. "Logické financování distribuce lenacapaviru v rozvojovém světě by pocházelo z programu Pepfar, programu, který byl velmi úspěšný a zachránil tolik životů, ale v podstatě je na podporu života," řekl Sundquist. "To znamená, že lenacapaviru skutečně hrozí, že nebude široce distribuován v místech, kde je nejvíce potřeba."

Ranneyová řekla, že doufá, že výběr vítězů letošní ceny poslouží vědcům k připomenutí důležitosti všech fází vědecké inovace a svobody vědy prosazovat velké myšlenky. "Je důležité financovat základní výzkum, protože nikdy nevíme, jaký bude další objev, který změní svět."

Zdroje: