Langtidsvirkende HIV-medicin kommer fra årtiers forskning og fortalervirksomhed

Langtidsvirkende HIV-medicin kommer fra årtiers forskning og fortalervirksomhed

I jagten på en kur kan resultaterne for samfundet være særligt kraftfulde, når stafetten overføres fra dedikerede akademiske forskere til en innovativ virksomhed via betroede samfundsfortalere.

Takket være denne række af bidrag, er det, vi nu hævder, det første HIV-lægemiddel, der giver langvarig beskyttelse mod infektion - eliminerer folks behov for den daglige pille. For sin rolle i at sikre, at lægemidlet, lenacapavir, kom til live og på markedet, tildeles AAAS Mani L. Bhaumikik Årets gennembrud Wesley Sundquist, formand for biokemi ved University of Utah. Moupali DAS, vicepræsident, klinisk udvikling, HIV-forebyggelse og pædiatri hos Gilead Sciences; og Yvette Raphael, medstifter og administrerende direktør for HIV Prevention Advocacy i Afrika.

"Disse individer repræsenterer de tre arme af det, der skal til for at skabe ny videnskab og derefter oversætte det til verden på en måde, der virkelig er i stand til at gøre en forskel."VidenskabMagasinets chefredaktør Holden Thorp – som udtog vinderne.

"Jeg var spændt på, hvordan disse tre fortæller historien om den rejse, der kræves for at bringe et stof til live," sagde komitéforfatter William Powderly, meddirektør for afdelingen for infektionssygdomme ved Washington University School of Medicine. "Det kræver flere mennesker, færdigheder og partnere."

Fra 2023 levede 39,9 millioner mennesker med hiv på verdensplan, hvilket inficerede mere end 1 million mennesker om året.

Selv efter årtiers forskning er der ingen kur mod sygdommen forårsaget af HIV, AIDS. Men lenacapavir, som er opstået fra forskning i HIV's kegleformede capsidprotein, kommer tæt på og forhindrer næsten helt nye HIV-infektioner i at opstå. Stoffet beskytter mennesker i seks måneder med hvert skud.

"Dette stof er ekstraordinært - det tætteste på en vaccine, vi har," sagde Ranney. Hun forklarede, at hun og mange af hendes kolleger gik ind i folkesundhedssamfundet på højden af ​​AIDS-pandemien i 1980'erne og 1990'erne. "Dette stof er hinsides de vildeste drømme af, hvad mange af os kunne have forestillet os."

At anerkende folkene bag en så betydningsfuld videnskabelig udvikling er en kernefilosofi for Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. – En fysiker med utallige bidrag til udviklingen af ​​højniveaulasere samt AAA'er ogVidenskabFamilie af blade.

"At undersøge vanskelige dele af den fysiske verden, som en viral kapsid, er afgørende for videnskabelig innovation," sagde Bhaumik. "Og for at sikre, at indsigt fra grundforskning kan anvendes og stole på af dem, de tjener - nu mere end nogensinde. Jeg glæder mig over, at dette års anerkendelse går til folk i sektorer, hvis stringente tilgang yder et så værdifuldt bidrag."

Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year Award blev etableret i 2022 med et løfte på $11,4 millioner fra Bhaumik: den største i organisationens historie. Prisen støtter en pengepræmie på $250.000 årligt til op til tre videnskabsmænd eller forskere, hvis arbejde bedst understøtter prisenVidenskabÅrets gennembrud, tidsskriftets valg til årets bedste forskningsfremstød. I 2024,VidenskabLenacapavir navngav det seneste gennembrud.

Kortlægning af hivs kapsid

Sundquist, der flyttede til University of Utah som adjunkt i 1992, spillede en nøglerolle i lægemidlets udvikling, selvom hans arbejde ikke umiddelbart blev anerkendt. "Sundquist tilbragte utallige timer i laboratoriet, gjorde en kritisk opdagelse og så den ligge på hylden i et stykke tid, hvilket er, hvad der kan ske inden for grundlæggende videnskab," sagde Ranney.

Hans bidrag, som han begyndte med sit Utah-baserede laboratorium, demonstrerede strukturen og funktionerne af capsidproteinet fra HIV-viruset. Sundquist fokuserede på kapsiden, fordi han var klar over, at hiv-dødsfald steg på verdensplan, og at de fleste videnskabsmænd, der studerede hiv-behandlinger, kiggede på virussens enzymer. "Vi ønskede at arbejde på et aspekt af det unikke problem," sagde han, "og vi blev tiltrukket af kapsidens usædvanlige kegleform."

Indtil Sundquists arbejde troede forskerne, at kapsiden, som omslutter virussens genetiske materiale, stort set var et strukturelt element. De så det ikke som et særligt "lægemiddelbart" mål, især sammenlignet med enzymer, til dels fordi det blev betragtet som meget stabilt.

I 1996 udgav Sundquist en avis i et teamVidenskabDette definerede kapsidens arkitektur. Dette lagde grundlaget for en undersøgelse i 2003 iJournal of Virologyhvor han og kolleger viste, at når HIV-kapsiden blev forstyrret, selv på subtile måder, blev viral replikation også forstyrret.

"Det var uventet," sagde Sundquist.

Kliniske forsøg bevidst designet

Men selv hvis disse kritiske opdagelser blev gjort, var det ikke indlysende, at kapsiden let ville blive omdannet til et lægemiddelmål. Sundquist følte dog ikke, at det tog særlig lang tid, efter at han og hans kolleger offentliggjorde deres resultater fra 2003, at Gilead Sciences kontaktede dem.

Tomas Cihlář, en virolog hos virksomheden, besøgte Sundquists Labs. Cihlář, imponeret over sine opdagelser, bragte dem tilbage til sine kolleger. Gilead-teamet ønskede at se, om de kunne bruge Sundquists indsigt i, hvordan man hindrer viral replikation til at designe længerevirkende HIV-lægemidler til mennesker, der lever med HIV. Mens standardbehandlingen - antiretroviral kombinationsterapi - fungerede godt, krævede det daglig medicin.

En dedikeret gruppe videnskabsmænd ved Gilead Sciences viste udholdenhed, da det tog mere end et årti (startende i 2006) at udvikle et lægemiddel baseret på Sundquists resultater. På det tidspunkt screenede John Link, daværende VICE-præsident for medicinsk kemi hos Gilead, og hans kolleger tusindvis af molekyler for at identificere en potent capsidhæmmer.

"Vi tænker nogle gange på, at industrien ikke har nogen magt," sagde Ranney. "Men det var her i omkring 15 år - passer og begynder - og Gilead som institution blev ved med at støtte capsidhæmmere."

Molekylets egenskaber betød, at dets virkninger kunne forlænges ud over seks måneder, en lovende mulighed for patienter, der kæmper med daglig medicin.

Gilead gennemførte det første forsøg med en injicerbar version af lenacapavir til mennesker med HIV i 2018. "Jeg var en medicinsk monitor for det første fase 1-forsøg," sagde DAS, en vinder af årets Bhaumikik Breakthrough of the Year-pris på vegne af de mange Gilead Sciences-hold, der arbejder med lenacapavir. Det betød, at DAS, en uddannet læge, gav ekspertvejledning for at bekræfte forsøgsdeltagernes sikkerhed.

På det tidspunkt var Gilead fokuseret på at evaluere lenacapavir til behandling af HIV. Virkeligheden var imidlertid, at effektive behandlinger såsom antiretrovirale midler allerede eksisterede. I mellemtiden var mange mennesker rundt om i verden stadig i høj risiko for at få hiv.

"Jeg kan huske, at jeg så resultater fra den første undersøgelse af behandling med lenacapavir og tænkte, at dette lægemiddel - på grund af dets molekylære egenskaber - også kunne være meget godt til forebyggelse." Das sagde: "Jeg tænkte straks, hvordan kunne vi bruge dette til forebyggelse?"

Det næste skridt fremad var at finde ud af, hvordan man bedst vurderer dette lægemiddel for at forhindre HIV.

"Gilead havde allerede etableret virksomheden som førende inden for brugen af ​​orale antiretrovirale midler som en forudsætning for profylakse," sagde Myron Cohen, direktør for Institute for Global Health and Infectious Diseases ved University of North Carolina i Chapel Hill og var også med i udvalget, der udvalgte vinderne. "Men mange mennesker havde svært ved at fastholde brugen af ​​daglige orale piller. Udviklingen af ​​langtidsvirkende midler, især injicerbare midler, blev et vigtigt mål."

DAS spillede en afgørende rolle, da Gilead Sciences traf denne beslutning. "Hun var den centrale person, der lavede undersøgelser for at få bevis for, at det også virkede for forebyggelse," sagde Powderly.

Hendes ledelse var vigtig i udformningen af ​​de kliniske forsøg kendt som Purpor 1 og Purpose 2, som begyndte i 2021 og er blandt de mest omfattende HIV-forebyggelsesprogrammer, der nogensinde er gennemført. Forsøgene blev omhyggeligt udformet til at omfatte personer, der havde størst behov for forebyggende pleje - og de mennesker, der var mest underbetjent af tidligere forsøg. Dette omfattede oprettelse af teststeder på steder, hvor infektioner forekom mest.

"Der var mange gange, hvor vi var nødt til at ændre hjerter og tanker i udformningen af ​​dette testprogram, fordi vi gjorde mange ting anderledes," sagde hun. Meget af dette havde at gøre med det nye design og selve lenacapavir, men også hvem der var inkluderet. DAS mindede om en historie om en ung afrikansk teenagekvinde, der var gravid og kom til et interessentmøde i Kigali, Rwanda. Dette møde, arrangeret af Gilead, omfattede samfundsrepræsentanter, embedsmænd, regulatorer, etikere, repræsentanter og forudsætninger for profylaktiske efterforskere, som Gilead samlede for at diskutere, hvordan man bedst kan designe og implementere de forberedende forsøg med cis-kønnede kvinder. "'Sørg for, at folk som mig har en chance til eksamen," havde denne kvinde fortalt os. Jeg glemmer hende aldrig. “

Das er overbevist om, at bedre videnskab sker, når alle er inkluderet. "Det er ikke velgørenhed," sagde hun. "Det er god videnskab."

Formål 1-studiet evaluerede lenacapavir hos cis-kønnede kvinder og hos unge piger i Afrika syd for Sahara og Uganda, hvor nogle kvinder planlægger at bruge daglige orale præparater. Nogle af kvinderne i undersøgelsen blev gravide. Formål 1-resultater offentliggjort i juli 2024 viste, at lenacapavir to gange om året resulterede i 100 % effektivitet til at forebygge infektioner, et enormt resultat. "Det var så spændende at se de første resultater for lenacapavir til HIV-forebyggelse hos kvinder," sagde Das.

Til formål 2 rekrutterede DAS og hendes team deltagere fra steder, der var uforholdsmæssigt påvirket og underrepræsenteret af HIV i tidligere kliniske HIV-forsøg, herunder dele af USA, Brasilien, Thailand, Sydafrika, Peru, Argentina og Mexico. Undersøgelsen evaluerede lenacapavir til forebyggelse af HIV i en række cis-kønnede mænd og kønsforskellige populationer. Resultater offentliggjort i november 2024 viste, at lægemidlet reducerede nye infektioner med 96 %.

Powderly sagde, at års arbejde udført af forskere ved Gilead Sciences, der førte til DAS' indsats, var kritisk.

"Den menneskelige stemme er vigtig"

De fleste mennesker har brug for hiv-medicin i centrum af målrettede forsøg, som det gjorde, muliggjort på grund af en vigtig partner - endnu en vinder af årets Bhaumik-gennembrud: Yvette Raphael.

Das og Raphael mødtes i Kigali i Rwanda i 2019, to år før forsøget med formålet begyndte, på det samme interessentmøde, hvor DAS og gruppen indkaldt af Gilead hørte fra den unge gravide afrikanske kvinde om at inkludere folk som hende i retssagen. "Yvette ville virkelig gerne vide, hvad vi ville gøre anderledes," sagde Das.

Raphael, en fortaler for HIV-forebyggelse og samfundsleder, der lever med HIV, havde tidligere været involveret i HIV-lægemiddelforsøg. "Vi vidste, at tidligere revisioner havde begået fejl," sagde hun.

"Raphael blev anerkendt som en utrættelig og tankevækkende fortaler for at udvikle HIV-forebyggelsesstrategier for kvinder," sagde Cohen. "Din involvering i udviklingen af ​​lenacapavir - i pålidelig kommunikation med Gilead og forsøgsdeltagere og deres lokalsamfund - var afgørende for disse undersøgelsers succes."

Raphael kæmpede for at sikre, at mennesker ramt af hiv havde adgang til information om nye behandlingsmuligheder, herunder langtidsvirkende behandlinger, der kunne forbedre livskvaliteten. I Afrika, især blandt afrikanske kvinder, er der fortsat problemer med hiv-forebyggelsesstrategier – hovedsageligt i form af daglige piller. Lægemidler, der virkede for mænd, virkede til dels ikke for kvinder, fordi sociale årsager gjorde det sværere for kvinder at tage en pille hver dag.

"En injektion ville have været bedre for kvinder," sagde Powderly. "Men samfundets tillid og engagement var afgørende."

Raphael, der fungerede som formand for Purpose 1 Advisory Board fra 2019 til 2024, fortalte Gilead om de største udfordringer, som det afrikanske samfund står over for.

"Til lenacapavir-forsøg ønskede vi, at unge mennesker skulle være en del af det, så stoffet kunne blive godkendt til dem fra starten," sagde Raphael. Fordi unge har brug for forældrenes samtykke, hjalp hun med at rådgive forældre, om deres teenagebørn kunne deltage.

"Det var også meget vigtigt, at gravide kvinder blev inkluderet," sagde Raphael. "Vi ville være sikre på, at når dette lægemiddel blev godkendt, kunne gravide kvinder få det."

Deres indsats gav pote, og de procedurer, som 1 forsøg, inklusive kvinder, gravide og unge, kom sammen.

"De kliniske forsøg ville aldrig have været så succesfulde, som de var, hvis det ikke var for Raphael," sagde Thorp.

"Den menneskelige stemme er lige så vigtig som videnskab at oversætte i den virkelige verden," sagde Ranney. "Yvettes ledelse er et smukt eksempel på stor videnskab, der udføres."

For hendes vedkommende sagde Raphael, at hendes samarbejde med Das, hvor de både lærte og pressede hinanden, var kritisk.

"Jeg vil anerkende Moupalis frygtløshed i at skabe større samfundsdeltagelse," sagde Raphael. "Vi kaldte hende 'The-Rupter'... Jeg har været involveret i HIV-forebyggende forsøg i 25 år, og hver gang ville vi gøre det bedre. Jeg tror, ​​at med Moupali er dette det bedste, vi har gjort."

At sikre, at de mennesker, der er mest berørt af et lægemiddel, er en del af forsøg, giver en anden fordel, som kommer senere. "Vi kan opdage stoffer og se dem få succes i forsøg," sagde Raphael, "men de næste resultater vil ikke være så gode, hvis der ikke er nogen, der ejer disse innovationer og arbejder for at gøre dem overkommelige og tilgængelige. Vi ville ikke have, at dette lægemiddel stod på en hylde."

For Raphael var udfaldet af forsøgene intet mindre end et mirakel. "Det er fantastisk, at du kun har brug for injektioner to gange om året." Hun sagde, at den største overraskelse for hende var 100 % effektiviteten i Formål 1. "Det var også overraskende, at det var så kort en prøvelse." I 2024 blev forsøget stoppet tidligt på grund af den succes, det allerede havde vist, hvilket betyder, at stoffet kunne være tilgængeligt tidligere. "Da nyheden kom," sagde hun, "stod Afrika stille."

"Formål 1 og 2 forsøgene er eksempler på, hvordan man gør et bedre stykke arbejde ved at sikre, at folk, der en dag vil bruge stofferne, har en stemme," sagde Ranney. "Dette fremskynder implementeringen af ​​stoffet på den anden side."

Raphael ved, at forskningen i dette livsændrende stof begyndte for årtier siden i Sundquists laboratorium med undersøgelser af en viral capsid.

"Dette arbejde har ændret, hvordan folk tænker om virale capsider," sagde Sundquist. "Det betød, at andre mennesker kunne tænke på capsider som lægemiddelmål."

Fremtiden for livsændrende grundforskning

Men i dag, hvor finansieringsnedskæringer til grundforskning finder sted i USA, er der stigende bekymring. "Hvis der er en svaghed i pipelinen, og folk ikke ved, hvad de sigter efter," sagde Sundquist, "så vil lægemidler ikke blive udviklet."

"Min bekymring, når vi ser, at finansieringen til videnskab skæres," sagde Ranney, "er, at vi måske ikke helt kan mærke ringvirkningerne i 10 eller 20 år, fordi det kan tage så lang tid for opdagelser at blive inkorporeret i familiers og enkeltpersoners liv."

Raphael er bekymret for, at nedskæringer vil "sætte livreddende stoffer ud af vinduet". Mens lenacapavir sammenlignes med en vaccine mod HIV, er det ikke en vaccine. "Dette er ikke det endelige gennembrud for HIV-forebyggelse. Uden fortsat finansiering til forebyggelse og fortalervirksomhed vil vi ikke have morgendagens gennembrud," sagde hun.

Programmer som præsidentens nødplan for AIDS-hjælp eller PEPFAR – som har været en væsentlig del af global sundhed, siden den blev oprettet af præsident George W. Bush i 2003, er afgørende for at støtte HIV-forebyggelse. En undersøgelse offentliggjort iAnnals of Intern MedicineI februar i år rapporterede den, at eliminering af PEPFAR ville føre til 601.000 hiv-relaterede dødsfald og 565.000 nye hiv-infektioner i Sydafrika over 10 år.

Den 30. april 2025 udløb PEPFARs nuværende kortsigtede autorisation. "Den logiske finansiering til at distribuere lenacapavir i udviklingslandene ville komme fra Pepfar, et program, der har været meget succesfuldt og reddet så mange liv, men som grundlæggende er på livsstøtte," sagde Sundquist. "Det betyder, at lenacapavir virkelig risikerer ikke at blive udbredt i stor udstrækning på de steder, hvor det er mest nødvendigt."

Ranney sagde, at hendes håb er, at valget af vindere til dette års pris vil tjene til at minde videnskabsmænd om vigtigheden af ​​alle faser af videnskabelig innovation og videnskabens frihed til at forfølge store ideer. "Det er vigtigt at finansiere grundforskning, fordi vi aldrig ved, hvad den næste verdensforandrende opdagelse vil være."

Kilder: