Pikatoimeline HIV-ravi on pärit aastakümnete pikkusest uurimistööst ja propageerimisest

Pikatoimeline HIV-ravi on pärit aastakümnete pikkusest uurimistööst ja propageerimisest

Ravi jahil võivad tulemused ühiskonna jaoks olla eriti võimsad, kui teatepulk antakse pühendunud akadeemilistelt teadlastelt innovaatilisele ettevõttele usaldusväärsete kogukonna eestkõnelejate kaudu.

Tänu sellele panuste seeriale on meie väitel esimene HIV-ravim, mis pakub pikaajalist kaitset nakkuste vastu – kõrvaldades inimeste vajaduse igapäevaste pillide järele. AAAS Mani L. Bhaumikiki aasta läbimurde tiitli pälvis Utah' ülikooli biokeemia õppetooli juhataja Wesley Sundquist oma rolli eest ravimi lenakapaviiri elluäratamise ja turule toomise tagamisel. Moupali DAS, Gilead Sciencesi kliinilise arenduse, HIV-i ennetamise ja pediaatria asepresident; ja Yvette Raphael, HIV Prevention Advocacy Aafrikas kaasasutaja ja tegevdirektor.

"Need isikud esindavad kolme haru, mida on vaja uue teaduse loomiseks ja seejärel selle maailma jaoks tõlkimiseks viisil, mis on tõeliselt võimeline muutma."TeadusAjakirja peatoimetaja Holden Thorp – kes valis välja võitjad.

"Ma olin põnevil, kuidas need kolm räägivad lugu teekonnast, mis on vajalik ravimi ellu äratamiseks," ütles komitee autor William Powderly, Washingtoni ülikooli meditsiinikooli nakkushaiguste osakonna kaasdirektor. "See nõuab mitut inimest, oskusi ja partnereid."

2023. aasta seisuga elas maailmas HIV-nakkusega 39,9 miljonit inimest, mis nakatab aastas üle ühe miljoni inimese.

Isegi pärast aastakümneid kestnud uurimistööd ei ole HIV-i põhjustatud haiguse, AIDS-i vastu ravi. Kuid lenakapaviir, mis tekkis HIV-i koonusekujulise kapsiidivalgu uurimisel, on lähedal ja hoiab peaaegu täielikult ära uute HIV-nakkuste tekkimise. Ravim kaitseb inimesi iga süstiga kuus kuud.

"See ravim on erakordne – meie vaktsiinile lähim asi," ütles Ranney. Ta selgitas, et tema ja paljud tema kolleegid astusid rahvatervise seltskonda AIDSi pandeemia haripunktis 1980ndatel ja 1990ndatel. "See ravim on väljaspool kõige pöörasemaid unistusi, mida paljud meist oleks võinud ette kujutada."

Selliste oluliste teaduslike arengute taga olevate inimeste äratundmine on Ph.D Spender Mani L. Bhaumiku põhifilosoofia. – Füüsik, kes on andnud lugematu panuse kõrgetasemeliste laserite, aga ka AAA-de jaTeadusAjakirjade perekond.

"Füüsilise maailma raskete osade, nagu viiruse kapsiidi, uurimine on teadusliku innovatsiooni jaoks kriitilise tähtsusega," ütles Bhaumik. "Ja tagada, et need, keda nad teenindavad, saaksid alusuuringutest saadud teadmisi rakendada ja usaldada – nüüd rohkem kui kunagi varem. Mul on hea meel, et tänavune tunnustus läheb inimestele sektorites, mille range lähenemine annab nii väärtusliku panuse."

Mani L. Bhaumiki aasta läbimurdeauhind asutati 2022. aastal Bhaumiki 11,4 miljoni dollari suuruse lubadusega: organisatsiooni ajaloo suurim auhind. Auhinnaga antakse rahaline preemia 250 000 dollarit aastas kuni kolmele teadlasele või teadlasele, kelle töö auhinda kõige paremini toetab.TeadusAasta läbimurre, ajakirja valik aasta parimaks teadustööks. 2024. aastalTeadusLenacapavir nimetas viimast läbimurret.

HIV-i kapsiidi kaardistamine

1992. aastal Utah’ ülikooli assistendiks asunud Sundquistil oli ravimi väljatöötamisel võtmeroll, kuigi tema tööd kohe ei tunnustatud. "Sundquist veetis laboris lugematuid tunde, tegi kriitilise avastuse ja vaatas seejärel mõnda aega riiulil istumist, mis võib juhtuda põhiteaduses," ütles Ranney.

Tema panus, mida ta alustas oma Utah's asuvas laboris, näitas HIV-viiruse kapsiidivalgu struktuuri ja funktsioone. Sundquist keskendus kapsiidile, sest ta oli teadlik, et HIV-surmade arv kogu maailmas suureneb ja enamik HIV-ravi uurivaid teadlasi uuris viiruse ensüüme. "Tahtsime töötada ainulaadse probleemi ühe aspekti kallal," ütles ta, "ja meid tõmbas kapsiidi ebatavaline koonuse kuju."

Kuni Sundquisti tööni uskusid teadlased, et kapsiid, mis ümbritseb viiruse geneetilist materjali, on suures osas struktuurielement. Nad ei näinud seda eriti "ravimite" sihtmärgina, eriti võrreldes ensüümidega, osaliselt seetõttu, et seda peeti väga stabiilseks.

Töötades meeskonnaga, andis Sundquist 1996. aastal välja ajaleheTeadusSee määratles kapsiidi arhitektuuri. See pani aluse uuringule 2003. aastalViroloogia ajakirimilles ta ja kolleegid näitasid, et kui HIV kapsiidi häiriti isegi peenelt, katkes ka viiruse replikatsioon.

"See oli ootamatu," ütles Sundquist.

Kliinilised uuringud on tahtlikult kavandatud

Kuid isegi kui need kriitilised avastused tehti, ei olnud ilmne, et kapsiidist saaks kergesti ravimi sihtmärk. Sundquist aga ei arvanud, et Gilead Sciencesi 2003. aasta tulemuste avaldamisest kulus kaua aega pärast seda, kui Gilead Sciences nendega ühendust võttis.

Ettevõtte viroloog Tomas Cihlář külastas Sundquisti laborit. Oma avastustest muljet avaldanud Cihlář tõi need oma kolleegidele tagasi. Gileadi meeskond soovis näha, kas nad saaksid kasutada Sundquisti teadmisi selle kohta, kuidas takistada viiruse replikatsiooni, et kavandada HIV-nakkusega inimestele pikema toimeajaga HIV-ravimeid. Kuigi ravistandard – kombineeritud retroviirusevastane ravi – toimis hästi, vajas see igapäevast ravimist.

Gilead Sciencesi pühendunud teadlaste rühm näitas üles visadust, sest Sundquisti leidude põhjal ravimi väljatöötamiseks kulus rohkem kui kümme aastat (alates 2006. aastast). Sel hetkel kontrollis John Link, Gileadi meditsiinilise keemia asepresident, ja tema kolleegid tuhandeid molekule, et tuvastada tugev kapsiidiinhibiitor.

"Mõnikord arvame, et tööstusel pole võimu, " ütles Ranney. "Kuid see oli siin umbes 15 aastat – see läheb ja hakkab – ja Gilead kui institutsioon toetas jätkuvalt kapsiidi inhibiitoreid."

Molekuli omadused tähendasid, et selle mõju võib pikendada üle kuue kuu, mis on paljutõotav võimalus patsientidele, kes võitlevad igapäevaste ravimitega.

Gilead viis 2018. aastal läbi HIV-i põdevatele inimestele mõeldud lenakapaviiri süstitava versiooni esimese katsetuse. „Olin esimese faasi 1 uuringu meditsiiniline jälgija,” ütles DAS, tänavuse Bhaumikiki aasta läbimurde auhinna võitja paljude lenakapaviiriga tegelevate Gilead Sciencesi meeskondade nimel. See tähendas, et DAS, koolitatud arst, andis ekspertiisi juhiseid, et kinnitada uuringus osalejate ohutust.

Sel ajal keskendus Gilead lenakapaviiri hindamisele HIV-i raviks. Reaalsus oli aga see, et tõhusad ravimeetodid, nagu retroviirusevastased ravimid, olid juba olemas. Samal ajal oli paljudel inimestel üle maailma endiselt suur risk saada HIV-i.

"Mäletan, et nägin lenakapaviiriga ravi esimese uuringu tulemusi ja arvasin, et see ravim võib oma molekulaarsete omaduste tõttu olla ka ennetamiseks väga hea." Das ütles: "Ma mõtlesin kohe, kuidas saaksime seda ennetamiseks kasutada?"

Järgmine samm edasi oli välja mõelda, kuidas seda ravimit HIV-i ennetamiseks kõige paremini hinnata.

"Gilead oli juba loonud ettevõtte liidriks suukaudsete retroviirusevastaste ainete kasutamisel eeltingimusena profülaktikaks," ütles Chapel Hillis asuva Põhja-Carolina ülikooli ülemaailmse tervise ja nakkushaiguste instituudi direktor Myron Cohen ning kuulus ka võitjaid valinud komisjoni. "Kuid paljudel inimestel oli raske säilitada igapäevaste suukaudsete pillide kasutamist. Pikatoimeliste ainete, eriti süstitavate ainete väljatöötamine sai oluliseks eesmärgiks."

DAS mängis olulist rolli, kui Gilead Sciences selle otsuse tegi. "Tema oli keskne isik, kes lõi uuringuid, et saada tõendeid selle kohta, et see toimib ka ennetamiseks," ütles Powderly.

Tema juhtroll oli oluline Purpor 1 ja Purpose 2 nime all tuntud kliiniliste uuringute kujundamisel, mis algasid 2021. aastal ja on üks kõikehõlmavamaid HIV ennetusprogramme, mis eales läbi viidud. Katsed koostati hoolikalt nii, et see hõlmaks inimesi, kes vajavad kõige rohkem ennetavat hooldust – ja inimesi, kes olid varasemate uuringute käigus kõige vähem teenindatud. See hõlmas testimiskohtade loomist kohtades, kus nakkusi kõige rohkem esines.

"Oli palju kordi, kui pidime selle testimisprogrammi kavandamisel südant ja meelt muutma, kuna tegime paljusid asju erinevalt," ütles ta. Suur osa sellest oli seotud uudse disaini ja lenakapaviiriga, aga ka sellega, kes kaasati. DAS tuletas meelde lugu noorest teismelisest Aafrika naisest, kes oli rase ja tuli Rwandasse Kigalisse sidusrühmade koosolekule. Sellel Gileadi korraldatud kohtumisel osalesid kogukonna esindajad, valitsusametnikud, regulaatorid, eetikud, profülaktiliste uurijate esindajad ja eeldused, kelle Gilead tõi kokku, et arutada, kuidas kõige paremini kavandada ja rakendada ettevalmistuskatseid tsissooliste naiste puhul. "Veenduge, et minusugustel oleks võimalus eksamitel osaleda," oli see naine meile öelnud. Ma ei unusta teda kunagi. “

Das usub kindlalt, et parem teadus sünnib siis, kui kaasatakse kõik. "See pole heategevus," ütles ta. "See on hea teadus."

1. eesmärgi uuringus hinnati lenakapaviiri cissoolistel naistel ja noorukitel tüdrukutel Sahara-taguses Aafrikas ja Ugandas, kus mõned naised kavatsevad kasutada igapäevaseid suukaudseid preparaate. Mõned uuringus osalenud naised jäid rasedaks. 2024. aasta juulis avaldatud eesmärgi 1 tulemused näitasid, et lenakapaviir kaks korda aastas andis 100% tõhususe infektsioonide ennetamisel, mis on tohutu tulemus. "Oli nii põnev näha esimesi tulemusi lenakapaviiriga HIV-i ennetamiseks naistel," ütles Das.

Eesmärgi 2 jaoks värbas DAS ja tema meeskond osalejaid kohtadest, kus HIV oli varasemates kliinilistes uuringutes ebaproportsionaalselt mõjutatud ja alaesindatud, sealhulgas Ameerika Ühendriikide, Brasiilia, Tai, Lõuna-Aafrika, Peruu, Argentina ja Mehhiko osades. Uuringus hinnati lenakapaviiri HIV-i ärahoidmist erinevatel cissoolistel meestel ja sooliselt erineval populatsioonil. 2024. aasta novembris avaldatud tulemused näitasid, et ravim vähendas uusi nakkusi 96%.

Powderly ütles, et Gilead Sciencesi teadlaste aastatepikkune töö, mis viis DAS-i jõupingutusteni, oli kriitilise tähtsusega.

"Inimhääl on oluline"

Enamik inimesi vajab HIV-ravimeid sihipäraste katsete keskmes, nagu see saigi võimalikuks tänu olulisele partnerile – veel ühele selle aasta Bhaumiki aasta läbimurde võitjale: Yvette Raphaelile.

Das ja Raphael kohtusid 2019. aastal Rwandas Kigalis, kaks aastat enne eesmärgipäraste katsete algust, samal sidusrühmade koosolekul, kus DAS ja Gileadi kokku kutsutud rühm kuulsid noorelt rasedalt aafriklannalt temasarnaste kohtumenetlusse kaasamisest. "Yvette tahtis tõesti teada, mida me teisiti teeksime," ütles Das.

Raphael, HIV-i ennetamise propageerija ja HIV-nakkusega kogukonna juht, oli varem osalenud HIV-ravimikatsetes. "Me teadsime, et varasemad auditid olid teinud vigu," ütles ta.

"Raphaeli tunnustati kui väsimatut ja läbimõeldud eestkõnelejat naiste HIV-ennetusstrateegiate väljatöötamisel," ütles Cohen. "Teie osalemine lenakapaviiri väljatöötamises – usaldusväärses suhtluses Gileadi ja katses osalejate ning nende kogukondadega – oli nende uuringute edu seisukohalt ülioluline."

Raphael võitles selle nimel, et HIV-i nakatunud inimestel oleks juurdepääs teabele uute ravivõimaluste kohta, sealhulgas pikatoimeliste ravimeetodite kohta, mis võivad parandada elukvaliteeti. Aafrikas, eriti Aafrika naiste seas, on HIV-i ennetusstrateegiatega seotud probleemid – peamiselt igapäevaste pillide näol – püsinud. Meestele mõjuvad ravimid ei toiminud naistele osaliselt, sest sotsiaalsed põhjused muutsid naistel iga päev tablettide võtmise raskemaks.

"Naistele oleks süstimine parem olnud," ütles Powderly. "Kuid kogukonna usaldus ja kaasatus olid kriitilised."

Raphael, kes töötas aastatel 2019–2024 eesmärgi 1 nõuandekogu esimehena, rääkis Gileadile Aafrika kogukonna ees seisvatest suurimatest väljakutsetest.

"Tahtsime, et lenakapaviiri uuringutes osaleksid noored, et ravim saaks nende jaoks algusest peale heaks kiidetud," ütles Raphael. Kuna noored vajavad vanemate nõusolekut, aitas ta vanematele nõu anda, kas nende teismelised lapsed võiksid osaleda.

"Samuti oli väga oluline, et kaasati rasedad naised," ütles Raphael. "Tahtsime olla kindlad, et kui see ravim on heaks kiidetud, saavad rasedad seda saada."

Nende jõupingutused tasusid end ära ja protseduurid, mida 1 uuring hõlmas naistele, rasedatele ja noorukitele, tuli kokku.

"Kliinilised uuringud poleks kunagi olnud nii edukad kui Raphaelita," ütles Thorp.

"Inimese hääl on reaalses maailmas tõlkimiseks sama oluline kui teadus," ütles Ranney. "Yvette'i juhtimine on ilus näide suure teaduse tegemisest."

Raphael ütles omalt poolt, et tema koostöö Dasiga, kus nad mõlemad õppisid ja üksteist surusid, oli kriitiline.

"Ma tahan tunnustada Moupali kartmatust kogukonna suurema osaluse loomisel," ütles Raphael. "Me kutsusime teda "The-Rupteriks"... Olen osalenud HIV-i ennetusuuringutes 25 aastat ja iga kord läheme paremini. Ma arvan, et Moupaliga on see parim asi, mida oleme teinud."

Selle tagamine, et uimastitest kõige enam mõjutatud inimesed osalevad uuringutes, on veel üks kasu, mis tuleb hiljem. "Me võime avastada ravimeid ja näha, kuidas need katsetes õnnestuvad," ütles Raphael, "kuid järgmised tulemused ei ole nii head, kui pole kedagi, kes neid uuendusi omaks ja töötaks selle nimel, et need oleksid taskukohased ja kättesaadavad. Me ei tahtnud, et see ravim riiulil seisaks."

Raphaeli jaoks ei olnud katsete tulemus midagi muud kui ime. "On hämmastav, et te vajate süsti vaid kaks korda aastas." Ta ütles, et tema jaoks oli suurim üllatus eesmärgi 1 100% tõhusus. "Üllatav oli ka see, et see oli nii lühike katse." 2024. aastal peatati uuring varakult, kuna see oli juba näidanud, mis tähendab, et ravim võiks olla saadaval varem. "Kui see uudis levis," ütles ta, "Aafrika jäi seisma."

"Eesmärgi 1 ja 2 katsed on näited selle kohta, kuidas teha paremat tööd, tagades, et inimestel, kes soovivad ühel päeval uimasteid kasutada, on hääl," ütles Ranney. "See kiirendab ravimi rakendamist teisel poolel."

Raphael teab, et selle elumuutva ravimi uurimine algas aastakümneid tagasi Sundquisti laboris viiruse kapsiidi uuringutega.

"See töö on muutnud inimeste suhtumist viiruskapsiididesse, " ütles Sundquist. "See tähendas, et teised inimesed võiksid mõelda kapsiididele kui ravimite sihtmärkidele."

Elumuutvate alusuuringute tulevik

Tänapäeval, mil USA-s tehakse alusuuringute rahastamise kärpeid, on aga mure üha suurem. "Kui plaanis on nõrkus ja inimesed ei tea, mida nad sihivad," ütles Sundquist, "siis ravimeid ei arendata."

"Minu mure, kuna me näeme teaduse rahastamise kärpimist, on see, et me ei pruugi 10 või 20 aasta jooksul täielikult tunda selle lainetust, sest nii kaua võib kuluda, enne kui avastused perekondade ja üksikisikute ellu lülitatakse."

Raphael on mures, et kärped "panevad elupäästvad ravimid aknast välja". Kuigi lenakapaviiri võrreldakse HIV-vastase vaktsiiniga, pole see nii. "See ei ole HIV-i ennetamise lõplik läbimurre. Ilma ennetamise ja propageerimise jätkuva rahastamiseta ei ole meil homseid läbimurdeid," ütles ta.

Sellised programmid nagu presidendi hädaabiplaan AIDSi leevendamiseks või PEPFAR, mis on olnud ülemaailmse tervise oluline osa alates selle loomisest president George W. Bushi poolt 2003. aastal, on HIV-i ennetamise toetamisel kriitilise tähtsusega. aastal avaldatud uuringAnnals of Internal MedicineSelle aasta veebruaris teatati, et PEPFARi kõrvaldamine tooks Lõuna-Aafrikas kümne aasta jooksul kaasa 601 000 HIV-ga seotud surma ja 565 000 uut HIV-nakkust.

30. aprillil 2025 aegus PEPFARi praegune lühiajaline luba. "Loogiline rahastamine lenakapaviiri levitamiseks arengumaades tuleks Pepfarist, programmist, mis on olnud väga edukas ja päästnud nii palju elusid, kuid mis on põhiliselt elu toetav," ütles Sundquist. "See tähendab, et lenakapaviiril on tõesti oht, et seda ei levitata laialdaselt kohtades, kus seda kõige rohkem vajatakse."

Ranney ütles, et loodab, et tänavuse auhinna võitjate valimine tuletab teadlastele meelde teadusliku uuenduse kõigi etappide tähtsust ja teaduse vabadust suurte ideede poole püüdlemisel. "Oluline on rahastada alusuuringuid, sest me ei tea kunagi, milline on järgmine maailma muutev avastus."

Allikad: