Pitkävaikutteinen HIV-lääketiede on peräisin vuosikymmenien tutkimuksesta ja vaikuttamisesta

Pitkävaikutteinen HIV-lääketiede on peräisin vuosikymmenien tutkimuksesta ja vaikuttamisesta

Parannuskeinoa etsittäessä tulokset yhteiskunnalle voivat olla erityisen tehokkaita, kun viestikapula siirtyy omistautuneilta akateemisilta tutkijoilta innovatiiviselle yritykselle luotettujen yhteisön puolestapuhujien kautta.

Tämän panossarjan ansiosta väitämme nyt olevan ensimmäinen HIV-lääke, joka tarjoaa pitkäaikaisen suojan infektioita vastaan ​​- eliminoi ihmisten tarpeen päivittäisiin pillereihin. AAAS Mani L. Bhaumikikin Vuoden läpimurto myönnetään Utahin yliopiston biokemian johtajalle Wesley Sundquistille roolistaan ​​sen varmistamisessa, että lääke, lenakapaviiri, tuli henkiin ja markkinoille. Moupali DAS, Gilead Sciencesin kliinisen kehityksen, HIV-ehkäisyn ja pediatrian varatoimitusjohtaja; ja Yvette Raphael, Afrikan HIV Prevention Advocacyn perustaja ja toiminnanjohtaja.

"Nämä yksilöt edustavat kolmea haaraa siitä, mitä tarvitaan uuden tieteen luomiseen ja sen kääntämiseen maailmalle tavalla, joka todella pystyy vaikuttamaan."TiedeLehden päätoimittaja Holden Thorp - joka valitsi voittajat.

"Olin innoissani siitä, kuinka nämä kolme kertovat tarinan matkasta, joka tarvitaan lääkkeen herättämiseen henkiin", sanoi komitean kirjoittaja William Powderly, Washingtonin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun infektiotautiosaston johtaja. "Se vaatii useita ihmisiä, taitoja ja kumppaneita."

Vuoteen 2023 mennessä maailmanlaajuisesti 39,9 miljoonaa ihmistä sai HIV-tartunnan, mikä tartuttaa yli miljoona ihmistä vuodessa.

Edes vuosikymmeniä kestäneen tutkimuksen jälkeen HIV:n aiheuttamaan sairauteen, AIDSiin, ei ole parannuskeinoa. Mutta lenakapaviiri, joka syntyi HIV:n kartiomaisen kapsidiproteiinin tutkimuksesta, tulee lähelle ja estää lähes täysin uusien HIV-infektioiden esiintymisen. Lääke suojaa ihmisiä kuuden kuukauden ajan jokaisella pistoksella.

"Tämä lääke on poikkeuksellinen - lähinnä rokotetta, joka meillä on", Ranney sanoi. Hän selitti, että hän ja monet hänen kollegoistaan ​​tulivat kansanterveysyhteisöön AIDS-pandemian huipulla 1980- ja 1990-luvuilla. "Tämä lääke on yli villeimmätkin unelmat, mitä monet meistä olisivat voineet kuvitella."

Tällaisten merkittävien tieteellisten kehityskulkujen takana olevien ihmisten tunnistaminen on Ph.D Spender Mani L. Bhaumikin ydinfilosofia. – Fyysikko, jolla on lukemattomia panoksia korkean tason lasereiden sekä AAA:iden jaTiedeLehden perhe.

"Fyysisen maailman vaikeiden osien, kuten viruskapsidin, tutkiminen on kriittistä tieteelliselle innovaatiolle", Bhaumik sanoi. "Ja varmistaa, että perustutkimuksen oivalluksia voivat soveltaa ja luottaa ne, joita he palvelevat - nyt enemmän kuin koskaan. Olen iloinen, että tämän vuoden tunnustus menee ihmisille aloilla, joiden tiukka lähestymistapa antaa niin arvokkaan panoksen."

Mani L. Bhaumik Vuoden läpimurto -palkinto perustettiin vuonna 2022 Bhaumikin 11,4 miljoonan dollarin lupauksella: järjestön historian suurin. Palkinto tukee 250 000 dollarin rahapalkintoa vuosittain enintään kolmelle tutkijalle, joiden työ tukee palkintoa parhaitenTiedeVuoden läpimurto, lehden valinta vuoden huippututkijaksi. Vuonna 2024,TiedeLenacapavir nimesi viimeisimmän läpimurron.

HIV:n kapsidin kartoitus

Sundquist, joka muutti Utahin yliopistoon apulaisprofessoriksi vuonna 1992, oli avainasemassa lääkkeen kehityksessä, vaikka hänen työtään ei heti tunnustettu. "Sundquist vietti lukemattomia tunteja laboratoriossa, teki kriittisen löydön ja katseli sitten sen istuvan hyllyllä jonkin aikaa, mitä voi tapahtua perustieteissä", Ranney sanoi.

Hänen panoksensa, jonka hän aloitti Utahissa sijaitsevassa laboratoriossa, osoitti HIV-viruksen kapsidiproteiinin rakenteen ja toiminnot. Sundquist keskittyi kapsidiin, koska hän tiesi, että HIV-kuolemat lisääntyivät maailmanlaajuisesti ja että useimmat HIV-hoitoja tutkivat tiedemiehet tarkastelivat viruksen entsyymejä. "Halusimme käsitellä ainutlaatuisen ongelman yhtä näkökohtaa", hän sanoi, "ja meidät veti puoleensa kapsidin epätavallinen kartiomuoto."

Sundquistin työhön asti tutkijat uskoivat, että kapsidi, joka sulkee sisäänsä viruksen geneettisen materiaalin, oli suurelta osin rakenteellinen elementti. He eivät pitäneet sitä erityisen "lääkeaineena" kohteena, etenkään entsyymeihin verrattuna, osittain siksi, että sitä pidettiin erittäin vakaana.

Sundquist julkaisi sanomalehden vuonna 1996 työskennellen joukkueen kanssaTiedeTämä määritti kapsidin arkkitehtuurin. Tämä loi pohjan vuonna 2003 tehdylle tutkimukselleJournal of Virologyjossa hän ja kollegat osoittivat, että kun HIV-kapsidi häirittiin, jopa hienovaraisilla tavoilla, myös viruksen replikaatio häiriintyi.

"Se oli odottamatonta", Sundquist sanoi.

Kliiniset tutkimukset on suunniteltu tarkoituksella

Vaikka nämä kriittiset löydöt tehtiin, ei kuitenkaan ollut selvää, että kapsidista tulisi helposti lääkekohde. Sundquist ei kuitenkaan uskonut, että Gilead Sciences otti heihin yhteyttä, kun hän ja hänen kollegansa julkaisivat vuoden 2003 tulokset.

Yrityksen virologi Tomas Cihlář vieraili Sundquistin laboratorioissa. Löytöistään vaikuttunut Cihlář toi ne takaisin kollegoilleen. Gilead-tiimi halusi nähdä, voisivatko he käyttää Sundquistin näkemyksiä viruksen replikaation estämisestä suunnitellakseen pitkävaikutteisia HIV-lääkkeitä HIV-tartunnan saaville ihmisille. Vaikka hoidon standardi – antiretroviraalinen yhdistelmähoito – toimi hyvin, se vaati päivittäistä lääkitystä.

Gilead Sciencesin omistautunut tutkijaryhmä osoitti sinnikkyyttä, sillä Sundquistin löydöksiin perustuvan lääkkeen kehittäminen kesti yli kymmenen vuoden (vuodesta 2006 alkaen). Tuolloin John Link, silloinen Gileadin lääkekemian VICE-johtaja, ja hänen kollegansa seuloivat tuhansia molekyylejä tehokkaan kapsidin estäjän tunnistamiseksi.

"Toisinaan ajattelemme, että alalla ei ole valtaa", Ranney sanoi. "Mutta se oli täällä noin 15 vuotta – iskee ja alkaa – ja Gilead instituutiona tuki edelleen kapsidin estäjiä."

Molekyylin ominaisuudet tarkoittivat, että sen vaikutus voitiin pidentää yli kuuden kuukauden, mikä oli lupaava vaihtoehto potilaille, jotka kamppailevat päivittäisten lääkkeiden kanssa.

Gilead suoritti ensimmäisen kokeen injektoitavasta lenakapaviirin versiosta HIV-potilaille vuonna 2018. "Olin lääketieteellinen monitori ensimmäisessä vaiheen 1 kokeessa", sanoi DAS, tämän vuoden Bhaumikikin Vuoden läpimurto -palkinnon voittaja monien lenakapaviirin parissa työskentelevien Gilead Sciences -tiimien puolesta. Tämä tarkoitti, että DAS, koulutettu lääkäri, tarjosi asiantuntija-apua varmistaakseen kokeen osallistujien turvallisuuden.

Tuolloin Gilead keskittyi arvioimaan lenakapaviiria HIV:n hoitoon. Tosiasia oli kuitenkin, että tehokkaita hoitoja, kuten antiretroviraalisia lääkkeitä, oli jo olemassa. Samaan aikaan monilla ihmisillä ympäri maailmaa oli edelleen suuri riski saada HIV.

"Muistan nähneeni tuloksia ensimmäisestä lenakapaviirihoitotutkimuksesta ja ajateltuani, että tämä lääke - sen molekyyliominaisuuksien vuoksi - voisi olla myös erittäin hyvä ehkäisyyn." Das sanoi: "Ajattelin heti, kuinka voisimme käyttää tätä ennaltaehkäisyyn?"

Seuraava askel eteenpäin oli selvittää, kuinka parhaiten arvioida tämä lääke HIV:n estämiseksi.

"Gilead oli jo vakiinnuttanut yrityksen johtajina oraalisten antiretroviraalisten aineiden käytössä edellytyksenä ennaltaehkäisynä", sanoi Myron Cohen, Chapel Hillin Pohjois-Carolinan yliopiston maailmanlaajuisen terveys- ja tartuntatautiinstituutin johtaja ja oli myös voittajat valinneessa komiteassa. "Mutta monien ihmisten oli vaikea ylläpitää päivittäisten oraalisten pillereiden käyttöä. Pitkävaikutteisten aineiden, erityisesti injektoivien aineiden, kehittämisestä tuli tärkeä tavoite."

DAS oli ratkaisevassa roolissa, kun Gilead Sciences teki tämän päätöksen. "Hän oli keskeinen henkilö, joka loi tutkimuksia saadakseen todisteita siitä, että se toimi myös ennaltaehkäisyssä", Powderly sanoi.

Hänen johtajuutensa oli tärkeä muotoillessaan Purpor 1 ja Purpose 2 -nimiä kliinisiä tutkimuksia, jotka alkoivat vuonna 2021 ja ovat yksi kattavimmista HIV-ehkäisyohjelmista koskaan. Kokeilut suunniteltiin huolellisesti siten, että niihin osallistuivat ihmiset, jotka eniten tarvitsevat ennaltaehkäisevää hoitoa - ja ihmiset, jotka olivat aiempien kokeiden alipalvelussa. Tämä sisälsi testauspaikkojen perustamisen paikkoihin, joissa tartuntoja esiintyi eniten.

"Olimme monta kertaa, kun meidän piti muuttaa sydämet ja mielet tämän testausohjelman suunnittelussa, koska teimme monia asioita eri tavalla", hän sanoi. Suuri osa tästä liittyi uuteen suunnitteluun ja itse lenakapaviiriin, mutta myös siihen, ketkä olivat mukana. DAS muistutti tarinan nuoresta afrikkalaisesta teini-ikäisestä naisesta, joka oli raskaana ja tuli sidosryhmien kokoukseen Ruandan Kigalissa. Tähän Gileadin järjestämään kokoukseen osallistui yhteisön edustajia, hallituksen virkamiehiä, sääntelijöitä, etiikkaa, profylaktisten tutkijoiden edustajia ja edellytyksiä, jotka Gilead kokosi yhteen keskustelemaan siitä, kuinka parhaiten suunnitella ja toteuttaa Prep-tutkimukset cisgender-naisilla. ""Varmista, että kaltaisillani ihmisillä on mahdollisuus osallistua kokeisiin", tämä nainen oli sanonut meille. En koskaan unohda häntä. "

Das uskoo vakaasti, että parempaa tiedettä tapahtuu, kun kaikki ovat mukana. "Se ei ole hyväntekeväisyyttä", hän sanoi. "Se on hyvää tiedettä."

Purpose 1 -tutkimuksessa arvioitiin lenakapaviiria cis-sukupuolisilla naisilla ja nuorilla tytöillä Saharan eteläpuolisessa Afrikassa ja Ugandassa, joissa jotkut naiset aikovat käyttää päivittäin suun kautta otettavia valmisteita. Jotkut tutkimukseen osallistuneista naisista tulivat raskaaksi. Heinäkuussa 2024 julkaistut Purpose 1 -tulokset osoittivat, että lenakapaviiri kahdesti vuodessa johti 100-prosenttiseen tehokkuuteen infektioiden ehkäisyssä, mikä on valtava tulos. "Oli niin jännittävää nähdä ensimmäiset tulokset lenakapaviirilla HIV-ehkäisyssä naisilla", sanoi Das.

Tarkoitusta 2 varten DAS ja hänen tiiminsä rekrytoivat osallistujia paikoista, joissa HIV oli suhteettoman paljon vaikuttanut ja jotka olivat aliedustettuina aiemmissa HIV-kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien osissa Yhdysvaltoja, Brasiliaa, Thaimaata, Etelä-Afrikkaa, Perusta, Argentiinaa ja Meksikoa. Tutkimuksessa arvioitiin lenakapaviirin HIV-tartunnan ehkäisyä useissa cis-miehissä ja sukupuolittain erilaisissa populaatioissa. Marraskuussa 2024 julkaistut tulokset osoittivat, että lääke vähensi uusia infektioita 96 %.

Powderly sanoi, että Gilead Sciencesin tutkijoiden vuosien työ, joka johti DAS:n ponnisteluihin, oli kriittistä.

"Ihmisen ääni on tärkeä"

Suurin osa ihmisistä tarvitsee HIV-lääkkeitä määrätietoisten kokeiden keskipisteessä, kuten se teki mahdolliseksi tärkeän kumppanin – toisen tämän vuoden Bhaumikin Vuoden läpimurron voittajan, Yvette Raphaelin – ansiosta.

Das ja Raphael tapasivat Kigalissa, Ruandassa vuonna 2019, kaksi vuotta ennen tarkoituksenmukaisten kokeiden alkamista, samassa sidosryhmäkokouksessa, jossa DAS ja Gileadin koolle kutsuma ryhmä kuulivat nuorelta raskaana olevalta afrikkalaiselta naiselta hänen kaltaistensa ottamista mukaan oikeudenkäyntiin. "Yvette todella halusi tietää, mitä tekisimme toisin", Das sanoi.

Raphael, HIV-ehkäisyn puolestapuhuja ja HIV-tartunnan saaneen yhteisön johtaja, oli aiemmin ollut mukana HIV-lääkekokeissa. "Tiesimme, että aiemmissa tarkastuksissa oli tehty virheitä", hän sanoi.

"Raphael tunnustettiin väsymättömäksi ja harkitsevaksi puolestapuhujaksi HIV-ehkäisystrategioiden kehittämisessä naisille", Cohen sanoi. "Osallistuksesi lenakapaviirin kehittämiseen – luotettavaan viestintään Gileadin ja kokeen osallistujien ja heidän yhteisöjensa kanssa – oli ratkaisevan tärkeää näiden tutkimusten onnistumiselle.”

Raphael taisteli varmistaakseen, että HIV-tartunnan saaneet ihmiset saisivat tietoa uusista hoitovaihtoehdoista, mukaan lukien pitkävaikutteiset hoidot, jotka voisivat parantaa elämänlaatua. Afrikassa, erityisesti afrikkalaisten naisten keskuudessa, hiv-ehkäisystrategioiden ongelmat – suurelta osin päivittäisten pillereiden muodossa – ovat jatkuneet. Miehillä toimivat lääkkeet eivät toimineet naisille osittain, koska sosiaaliset syyt vaikeuttivat naisten ottamista pillereihin päivittäin.

"Injektio olisi ollut parempi naisille", Powderly sanoi. "Mutta yhteisön luottamus ja sitoutuminen olivat kriittisiä."

Raphael, joka toimi Purpose 1 Advisory Boardin puheenjohtajana vuosina 2019–2024, kertoi Gileadille afrikkalaisen yhteisön suurimmista haasteista.

"Halusimme nuorten osallistuvan lenakapaviirikokeisiin, jotta lääke voitaisiin hyväksyä heille alusta alkaen", Raphael sanoi. Koska nuoret tarvitsevat vanhempien suostumuksen, hän auttoi vanhempia neuvomaan, voivatko heidän teini-ikäiset lapsensa osallistua.

"Oli myös erittäin tärkeää, että raskaana olevat naiset otettiin mukaan", Raphael sanoi. "Halusimme olla varmoja, että kun tämä lääke on hyväksytty, raskaana olevat naiset voivat saada sen."

Heidän ponnistelunsa tuottivat tulosta, ja menettelyt, jotka 1 koe, mukaan lukien naiset, raskaana olevat naiset ja nuoret, yhdistettiin.

"Kliiniset tutkimukset eivät olisi koskaan olleet yhtä onnistuneita kuin ne olivat ilman Raphaelia", Thorp sanoi.

"Ihmisääni on yhtä tärkeä kuin tiede käännettäväksi todellisessa maailmassa", Ranney sanoi. "Yvetten johtajuus on kaunis esimerkki suuren tieteen tekemisestä."

Raphael puolestaan ​​sanoi, että hänen yhteistyönsä Dasin kanssa, jossa he molemmat oppivat ja työnsivät toisiaan, oli kriittistä.

"Haluan tunnustaa Moupalin pelottomuuden yhteisön suuremman osallistumisen luomisessa", Raphael sanoi. "Kutsuimme häntä "Rupteriksi"... Olen ollut mukana HIV-ehkäisytutkimuksissa 25 vuotta ja joka kerta, me tekisimme paremmin. Mielestäni Moupalin kanssa tämä on parasta mitä olemme tehneet."

Sen varmistaminen, että ihmiset, joihin huume vaikuttaa eniten, ovat mukana kokeissa, tarjoaa toisen hyödyn, joka tulee myöhemmin. "Voimme löytää lääkkeitä ja nähdä niiden menestyvän kokeissa", Raphael sanoi, "mutta seuraavat tulokset eivät ole yhtä hyviä, jos kukaan ei omista näitä innovaatioita ja tekee töitä niiden eduksi ja saatavuuden eteen. Emme halunneet tämän lääkkeen olevan hyllyssä."

Raphaelille kokeiden tulos oli pelkkä ihme. "On hämmästyttävää, että tarvitset injektioita vain kahdesti vuodessa." Hän sanoi, että suurin yllätys hänelle oli 100-prosenttinen tehokkuus Purpose 1:ssä. "Oli myös yllättävää, että se oli niin lyhyt kokeilu." Vuonna 2024 kokeilu lopetettiin ennenaikaisesti sen jo osoittaman menestyksen vuoksi, mikä tarkoittaa, että lääke voisi olla saatavilla aikaisemmin. "Kun tuo uutinen paljastui", hän sanoi, "Afrikka pysyi paikallaan."

"Tarkoituksen 1 ja 2 kokeet ovat esimerkkejä siitä, kuinka tehdä parempaa työtä ja varmistaa, että ihmisillä, jotka haluavat jonakin päivänä käyttää huumeita, on ääni", Ranney sanoi. "Tämä nopeuttaa lääkkeen käyttöönottoa toisella puolella."

Raphael tietää, että tämän elämää muuttavan lääkkeen tutkimus alkoi vuosikymmeniä sitten Sundquistin laboratoriossa viruskapsiditutkimuksilla.

"Tämä työ on muuttanut ihmisten suhtautumista viruskapsideihin", Sundquist sanoi. "Se tarkoitti, että muut ihmiset saattoivat ajatella kapsideja huumekohteena."

Elämää muuttavan perustutkimuksen tulevaisuus

Kuitenkin nykyään, kun Yhdysvalloissa tehdään perustutkimuksen rahoitusleikkauksia, huolestuneisuus lisääntyy. "Jos valmisteilla on heikkous ja ihmiset eivät tiedä mihin he tähtäävät", Sundquist sanoi, "niin huumeita ei kehitetä."

Ranney sanoi, että "huoleni on se, että emme ehkä täysin tunne heijastusvaikutuksia 10 tai 20 vuoteen, koska voi kestää niin kauan ennen kuin löydöt sisällytetään perheiden ja yksilöiden elämään."

Raphael on huolissaan siitä, että leikkaukset "panevat hengenpelastuslääkkeet ulos ikkunasta". Vaikka lenakapaviiria verrataan HIV-rokotteeseen, se ei ole sellainen. "Tämä ei ole lopullinen läpimurto HIV-ehkäisyssä. Ilman jatkuvaa rahoitusta ehkäisyyn ja vaikuttamiseen, meillä ei ole huomisen läpimurtoja", hän sanoi.

Ohjelmat, kuten Presidentin hätäsuunnitelma AIDS-apua varten tai PEPFAR – joka on ollut olennainen osa maailmanlaajuista terveyttä siitä lähtien, kun presidentti George W. Bush perusti sen vuonna 2003, ovat ratkaisevan tärkeitä HIV-ehkäisyn tukemisessa. Vuonna julkaistu tutkimusAnnals of Internal MedicineTämän vuoden helmikuussa se raportoi, että PEPFARin poistaminen johtaisi 601 000 HIV:hen liittyvään kuolemaan ja 565 000 uuteen HIV-infektioon Etelä-Afrikassa 10 vuoden aikana.

PEPFARin nykyinen lyhytaikainen valtuutus päättyi 30. huhtikuuta 2025. "Looginen rahoitus lenakapaviirin jakeluun kehitysmaissa tulisi Pepfarilta, ohjelmalta, joka on ollut erittäin menestynyt ja pelastanut niin monia ihmishenkiä, mutta joka perustuu periaatteessa elämään", Sundquist sanoi. "Tämä tarkoittaa, että lenakapaviiri on todella vaarassa, ettei sitä levitetä laajalti paikkoihin, joissa sitä eniten tarvitaan."

Ranney sanoi toivovansa, että tämän vuoden palkinnon voittajien valinta muistuttaa tutkijoita tieteellisen innovaation kaikkien vaiheiden tärkeydestä ja tieteen vapaudesta ajaa suuria ideoita. "Perustutkimuksen rahoittaminen on tärkeää, koska emme koskaan tiedä, mikä on seuraava maailmaa muuttava löytö."

Lähteet: