Les médicaments anti-VIH à action prolongée sont le fruit de décennies de recherche et de plaidoyer

Les médicaments anti-VIH à action prolongée sont le fruit de décennies de recherche et de plaidoyer

Dans la recherche d’un remède, les résultats pour la société peuvent être particulièrement puissants lorsque le relais passe des scientifiques universitaires dévoués à une entreprise innovante par l’intermédiaire de défenseurs de confiance de la communauté.

Grâce à cette série de contributions, nous prétendons aujourd'hui être le premier médicament anti-VIH à offrir une protection durable contre l'infection, éliminant ainsi le besoin de prendre la pilule quotidienne. Pour son rôle dans la création et la commercialisation du médicament, le lénacapavir, le prix AAAS Mani L. Bhaumikik Breakthrough of the Year est décerné à Wesley Sundquist, président de la chaire de biochimie de l'Université de l'Utah. Moupali DAS, vice-président, développement clinique, prévention du VIH et pédiatrie chez Gilead Sciences ; et Yvette Raphael, co-fondatrice et directrice exécutive de HIV Prevention Advocacy in Africa.

« Ces individus représentent les trois bras nécessaires pour créer une nouvelle science et ensuite la traduire pour le monde d’une manière qui soit réellement capable de faire la différence. »ScienceLe rédacteur en chef du magazine, Holden Thorp, a sélectionné les gagnants.

"J'étais enthousiasmé par la façon dont ces trois-là racontent l'histoire du voyage nécessaire pour donner vie à un médicament", a déclaré l'auteur du comité, William Powderly, codirecteur de la Division des maladies infectieuses à la faculté de médecine de l'Université de Washington. «Cela nécessite plusieurs personnes, compétences et partenaires.»

En 2023, 39,9 millions de personnes vivaient avec le VIH dans le monde, infectant plus d'un million de personnes par an.

Même après des décennies de recherche, il n’existe aucun remède contre la maladie causée par le VIH, le SIDA. Mais le lénacapavir, issu de recherches sur la protéine capside conique du VIH, s'en rapproche et empêche presque complètement l'apparition de nouvelles infections par le VIH. Le médicament protège les gens pendant six mois avec chaque injection.

« Ce médicament est extraordinaire – ce qui se rapproche le plus d’un vaccin dont nous disposons », a déclaré Ranney. Elle a expliqué qu’elle et plusieurs de ses collègues sont entrés dans la communauté de la santé publique au plus fort de la pandémie de sida, dans les années 1980 et 1990. « Ce médicament dépasse les rêves les plus fous de ce que beaucoup d’entre nous auraient pu imaginer. »

Reconnaître les personnes à l’origine de développements scientifiques aussi importants est une philosophie fondamentale pour Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. – Un physicien avec d’innombrables contributions au développement des lasers de haut niveau ainsi que des AAA et duScienceFamille de magazines.

"Sonder des parties intraitables du monde physique, comme une capside virale, est essentiel à l'innovation scientifique", a déclaré Bhaumik. "Et pour garantir que les connaissances issues de la recherche fondamentale puissent être appliquées et dignes de confiance par ceux qu'elles servent - maintenant plus que jamais. Je suis ravi que la reconnaissance de cette année soit attribuée à des personnes travaillant dans des secteurs dont l'approche rigoureuse apporte une contribution si précieuse."

Le prix Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year a été créé en 2022 avec une promesse de don de 11,4 millions de dollars de Bhaumik : la plus importante de l'histoire de l'organisation. Le prix soutient un prix en espèces de 250 000 $ par an pour un maximum de trois scientifiques ou chercheurs dont les travaux soutiennent le mieux le prix.SciencePercée de l'année, le choix de la revue pour la meilleure avancée scientifique de l'année. En 2024,ScienceLe lénacapavir est la dernière avancée majeure.

Cartographie de la capside du VIH

Sundquist, qui a rejoint l'Université de l'Utah en tant que professeur adjoint en 1992, a joué un rôle clé dans le développement du médicament, même si son travail n'a pas été immédiatement reconnu. "Sundquist a passé d'innombrables heures en laboratoire, a fait une découverte cruciale, puis l'a regardée rester sur les étagères pendant un certain temps, ce qui peut arriver en science fondamentale", a déclaré Ranney.

Sa contribution, qu'il a commencée avec son laboratoire basé dans l'Utah, a démontré la structure et les fonctions de la protéine capside du virus VIH. Sundquist s'est concentré sur la capside parce qu'il était conscient que les décès dus au VIH augmentaient dans le monde et que la plupart des scientifiques étudiant les traitements contre le VIH étudiaient les enzymes du virus. "Nous voulions travailler sur un aspect de ce problème unique", a-t-il déclaré, "et nous avons été attirés par la forme conique inhabituelle de la capside."

Jusqu'aux travaux de Sundquist, les scientifiques pensaient que la capside, qui renferme le matériel génétique du virus, était en grande partie un élément structurel. Ils ne le considéraient pas comme une cible particulièrement « médicamenteuse », notamment par rapport aux enzymes, en partie parce qu’il était considéré comme très stable.

Travaillant en équipe, Sundquist a publié un journal en 1996ScienceCela définissait l'architecture de la capside. Cela a jeté les bases d'une étude menée en 2003 dans leJournal de virologiedans lequel lui et ses collègues ont montré que lorsque la capside du VIH était perturbée, même de manière subtile, la réplication virale était également perturbée.

"C'était inattendu", a déclaré Sundquist.

Des essais cliniques intentionnellement conçus

Cependant, même si ces découvertes cruciales étaient faites, il n’était pas évident que la capside serait facilement transformée en cible médicamenteuse. Pour sa part, cependant, Sundquist n'a pas estimé qu'il avait fallu très longtemps après que lui et ses collègues aient publié leurs résultats de 2003 pour que Gilead Sciences les contacte.

Tomas Cihlář, virologue de l'entreprise, a visité les laboratoires de Sundquist. Cihlář, impressionné par ses découvertes, les rapporta à ses collègues. L'équipe de Gilead voulait voir si elle pouvait utiliser les connaissances de Sundquist sur la manière d'empêcher la réplication virale pour concevoir des médicaments anti-VIH à action plus longue pour les personnes vivant avec le VIH. Même si la norme de soins – la thérapie antirétrovirale combinée – fonctionnait bien, elle nécessitait une médication quotidienne.

Un groupe dévoué de scientifiques de Gilead Sciences a fait preuve de persévérance car il a fallu plus d'une décennie (à partir de 2006) pour développer un médicament basé sur les découvertes de Sundquist. À ce stade, John Link, alors vice-président de la chimie médicinale chez Gilead, et ses collègues ont examiné des milliers de molécules pour identifier un puissant inhibiteur de capside.

« Nous pensons parfois que l’industrie n’a aucun pouvoir », a déclaré Ranney. "Mais cela a duré environ 15 ans – par à-coups – et Gilead, en tant qu'institution, a continué à soutenir les inhibiteurs de capside."

Les propriétés de la molécule permettent de prolonger ses effets au-delà de six mois, une option prometteuse pour les patients aux prises avec des médicaments quotidiens.

Gilead a mené le premier essai d'une version injectable du lénacapavir pour les personnes vivant avec le VIH en 2018. « J'étais un moniteur médical pour le premier essai de phase 1 », a déclaré DAS, lauréat cette année du prix Bhaumikik Breakthrough of the Year au nom des nombreuses équipes de Gilead Sciences travaillant sur le lénacapavir. Cela signifie que DAS, un médecin qualifié, a fourni des conseils d'experts pour confirmer la sécurité des participants à l'essai.

À l’époque, Gilead se concentrait sur l’évaluation du lénacapavir pour le traitement du VIH. Cependant, la réalité est que des traitements efficaces tels que les antirétroviraux existent déjà. Pendant ce temps, de nombreuses personnes dans le monde courent toujours un risque élevé de contracter le VIH.

« Je me souviens avoir vu les résultats de la première étude sur le traitement par lenacapavir et avoir pensé que ce médicament – ​​en raison de ses propriétés moléculaires – pourrait également être très efficace pour la prévention. » Das a déclaré : « J’ai immédiatement pensé : comment pourrions-nous utiliser cela à des fins de prévention ? »

La prochaine étape consistait à déterminer la meilleure façon d’évaluer ce médicament pour prévenir le VIH.

"Gilead avait déjà établi la société comme leader dans l'utilisation d'agents antirétroviraux oraux comme prophylaxie préalable", a déclaré Myron Cohen, directeur de l'Institut pour la santé mondiale et les maladies infectieuses à l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et faisait également partie du comité qui a sélectionné les gagnants. "Mais de nombreuses personnes ont eu du mal à continuer à utiliser des pilules orales quotidiennes. Le développement d'agents à action prolongée, en particulier d'agents injectables, est devenu un objectif important."

DAS a joué un rôle essentiel lorsque Gilead Sciences a pris cette décision. "Elle était la personne centrale qui a créé des études pour obtenir la preuve que cela fonctionnait également pour la prévention", a déclaré Powderly.

Son leadership a joué un rôle important dans l’élaboration des essais cliniques connus sous le nom de Purpor 1 et Purpose 2, qui ont débuté en 2021 et comptent parmi les programmes de prévention du VIH les plus complets jamais menés. Les essais ont été soigneusement conçus pour inclure les personnes ayant le plus besoin de soins préventifs – et les personnes les plus mal desservies par les essais précédents. Cela comprenait la mise en place de sites de test dans les endroits où les infections se produisaient le plus.

« Il y a eu de nombreuses fois où nous avons dû changer d’avis lors de la conception de ce programme de tests parce que nous faisions beaucoup de choses différemment », a-t-elle déclaré. Une grande partie de cela était liée à la conception nouvelle et au lénacapavir lui-même, mais aussi aux personnes incluses. DAS a rappelé l'histoire d'une jeune adolescente africaine enceinte et venue à une réunion des parties prenantes à Kigali, au Rwanda. Cette réunion, organisée par Gilead, comprenait des représentants de la communauté, des responsables gouvernementaux, des régulateurs, des éthiciens, des représentants et des enquêteurs prophylactiques que Gilead a réunis pour discuter de la meilleure façon de concevoir et de mettre en œuvre les essais Prep chez les femmes cisgenres. « Faites en sorte que les gens comme moi aient une chance aux examens », nous avait dit cette femme. Je ne l'oublierai jamais. "

Das croit fermement que la science est meilleure lorsque tout le monde est inclus. "Ce n'est pas de la charité", a-t-elle déclaré. "C'est une bonne science."

L'essai Objectif 1 a évalué le lénacapavir chez des femmes cisgenres et des adolescentes en Afrique subsaharienne et en Ouganda, où certaines femmes prévoient d'utiliser quotidiennement des produits de préparation orale. Certaines des femmes participant à l’étude sont tombées enceintes. Les résultats de l’objectif 1 publiés en juillet 2024 ont montré que le lénacapavir deux fois par an entraînait une efficacité de 100 % dans la prévention des infections, un résultat énorme. « C'était vraiment excitant de voir les premiers résultats du lénacapavir pour la prévention du VIH chez les femmes », a déclaré Das.

Pour l’objectif 2, DAS et son équipe ont recruté des participants dans des régions touchées de manière disproportionnée et sous-représentées par le VIH lors d’essais cliniques antérieurs sur le VIH, notamment dans certaines parties des États-Unis, du Brésil, de la Thaïlande, de l’Afrique du Sud, du Pérou, de l’Argentine et du Mexique. L'étude a évalué le lénacapavir pour prévenir le VIH chez une variété d'hommes cisgenres et de populations de genre divers. Les résultats publiés en novembre 2024 ont montré que le médicament réduisait les nouvelles infections de 96 %.

Powderly a déclaré que les années de travail des chercheurs de Gilead Sciences ayant conduit aux efforts du DAS étaient essentielles.

« La voix humaine est importante »

La plupart des gens ont besoin de médicaments anti-VIH au centre d'essais ciblés, comme cela a été possible grâce à un partenaire important - un autre lauréat du prix Bhaumik Breakthrough of the Year de cette année : Yvette Raphael.

Das et Raphael se sont rencontrés à Kigali, au Rwanda, en 2019, deux ans avant le début des essais, lors de la même réunion des parties prenantes au cours de laquelle DAS et le groupe convoqué par Gilead ont entendu la jeune femme africaine enceinte parler d'inclure des personnes comme elle dans la procédure judiciaire. "Yvette voulait vraiment savoir ce que nous ferions différemment", a déclaré Das.

Raphael, défenseur de la prévention du VIH et leader communautaire vivant avec le VIH, avait déjà participé à des essais de médicaments anti-VIH. « Nous savions que les audits précédents avaient commis des erreurs », a-t-elle déclaré.

« Raphaël était reconnu comme un défenseur infatigable et réfléchi du développement de stratégies de prévention du VIH pour les femmes », a déclaré Cohen. « Votre implication dans le développement du lénacapavir – dans des communications fiables avec Gilead et les participants aux essais et leurs communautés – a été essentielle au succès de ces études. »

Raphael s'est battu pour garantir que les personnes touchées par le VIH aient accès à des informations sur les nouvelles options de traitement, y compris les traitements à action prolongée susceptibles d'améliorer leur qualité de vie. En Afrique, en particulier parmi les femmes africaines, les problèmes liés aux stratégies de prévention du VIH – principalement sous la forme de pilules quotidiennes – persistent. Les médicaments efficaces pour les hommes ne fonctionnaient pas pour les femmes, en partie parce que des raisons sociales rendaient plus difficile pour les femmes de prendre une pilule quotidiennement.

"Une injection aurait été préférable pour les femmes", a déclaré Powderly. "Mais la confiance et l'engagement de la communauté étaient essentiels."

Raphael, qui a été président du conseil consultatif de Purpose 1 de 2019 à 2024, a parlé à Gilead des plus grands défis auxquels est confrontée la communauté africaine.

"Pour les essais sur le lénacapavir, nous voulions que les jeunes y participent afin que le médicament puisse être approuvé dès le début pour eux", a déclaré Raphaël. Parce que les jeunes ont besoin du consentement parental, elle a aidé les parents à déterminer si leurs adolescents pouvaient participer.

« Il était également très important que les femmes enceintes soient incluses », a déclaré Raphaël. « Nous voulions être sûrs qu’une fois ce médicament approuvé, les femmes enceintes pourraient l’obtenir. »

Leurs efforts ont porté leurs fruits et les procédures d'un essai, incluant des femmes, des femmes enceintes et des adolescentes, ont été mises en place.

"Les essais cliniques n'auraient jamais été aussi réussis sans Raphael", a déclaré Thorp.

"La voix humaine est tout aussi importante que la science pour la traduire dans le monde réel", a déclaré Ranney. « Le leadership d’Yvette est un bel exemple de grandes réalisations scientifiques. »

Pour sa part, Raphael a déclaré que sa collaboration avec Das, où ils ont tous deux appris et se sont poussés, était essentielle.

« Je veux reconnaître l’audace de Moupali dans la création d’une plus grande participation communautaire », a déclaré Raphaël. "Nous l'appelions 'The-Rupter'... Je participe à des essais de prévention du VIH depuis 25 ans et à chaque fois, nous ferions mieux. Je pense qu'avec Moupali, c'est la meilleure chose que nous ayons faite."

Veiller à ce que les personnes les plus touchées par un médicament participent aux essais offre un autre avantage qui survient plus tard. "Nous pouvons découvrir des médicaments et les voir réussir dans les essais", a déclaré Raphael, "mais les prochains résultats ne seront pas aussi bons si personne ne possède ces innovations et ne travaille pour les rendre abordables et accessibles. Nous ne voulions pas que ce médicament reste sur une étagère."

Pour Raphaël, l’issue des procès était tout simplement un miracle. "C'est incroyable qu'on n'ait besoin d'injections que deux fois par an." Elle a déclaré que la plus grande surprise pour elle a été l'efficacité à 100 % du but 1. "C'était également surprenant que l'essai ait été si court." En 2024, l’essai a été arrêté prématurément en raison du succès déjà démontré, ce qui signifie que le médicament pourrait être disponible plus tôt. « Lorsque cette nouvelle est tombée », a-t-elle déclaré, « l’Afrique est restée immobile ».

"Les essais Purpose 1 et 2 sont des exemples de la manière de mieux faire en garantissant que les personnes qui souhaitent un jour consommer ces médicaments aient une voix", a déclaré Ranney. "Cela accélère la mise en œuvre du médicament de l'autre côté."

Raphael sait que la recherche sur ce médicament qui change la vie a commencé il y a des décennies dans le laboratoire de Sundquist avec des études sur une capside virale.

"Ce travail a changé la façon dont les gens perçoivent les capsides virales", a déclaré Sundquist. "Cela signifiait que d'autres personnes pouvaient considérer les capsides comme des cibles médicamenteuses."

L’avenir de la recherche fondamentale qui change la vie

Cependant, aujourd’hui, avec les réductions du financement de la recherche fondamentale aux États-Unis, l’inquiétude grandit. "S'il y a une faiblesse dans le pipeline et que les gens ne savent pas ce qu'ils ciblent", a déclaré Sundquist, "alors les médicaments ne seront pas développés".

"Ce qui me préoccupe, alors que nous constatons une réduction du financement de la science", a déclaré Ranney, "est que nous ne ressentirons peut-être pas pleinement les effets d'entraînement avant 10 ou 20 ans, car cela peut prendre autant de temps pour que les découvertes soient intégrées dans la vie des familles et des individus".

Raphael craint que les coupes budgétaires « mettent par la fenêtre les médicaments qui sauvent des vies ». Même si le lénacapavir est comparé à un vaccin contre le VIH, ce n’en est pas un. "Ce n'est pas la dernière avancée en matière de prévention du VIH. Sans un financement continu pour la prévention et le plaidoyer, nous n'aurons pas les avancées de demain", a-t-elle déclaré.

Des programmes tels que le Plan présidentiel d'urgence de lutte contre le sida, ou PEPFAR – qui constitue un élément essentiel de la santé mondiale depuis sa création par le président George W. Bush en 2003 – sont essentiels au soutien de la prévention du VIH. Une étude publiée dansAnnales de médecine interneEn février de cette année, il a été rapporté que l'élimination du PEPFAR entraînerait 601 000 décès liés au VIH et 565 000 nouvelles infections au VIH en Afrique du Sud sur 10 ans.

Au 30 avril 2025, l'autorisation à court terme actuelle du PEPFAR a expiré. "Le financement logique pour la distribution du lénacapavir dans les pays en développement proviendrait de Pepfar, un programme qui a connu beaucoup de succès et a sauvé de nombreuses vies, mais qui repose essentiellement sur le maintien de la vie", a déclaré Sundquist. "Cela signifie que le lénacapavir risque réellement de ne pas être largement distribué dans les endroits où il est le plus nécessaire."

Ranney a déclaré qu'elle espère que la sélection des gagnants du prix de cette année servira à rappeler aux scientifiques l'importance de toutes les phases de l'innovation scientifique et la liberté de la science de poursuivre de grandes idées. « Il est important de financer la recherche fondamentale, car nous ne savons jamais quelle sera la prochaine découverte qui changera le monde. »

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