Dugodjelujući lijek protiv HIV-a proizlazi iz desetljeća istraživanja i zagovaranja

Dugodjelujući lijek protiv HIV-a proizlazi iz desetljeća istraživanja i zagovaranja

U potrazi za lijekom, rezultati za društvo mogu biti posebno moćni kada se palica preda od posvećenih akademskih znanstvenika inovativnoj tvrtki preko povjerljivih zagovornika zajednice.

Zahvaljujući ovoj seriji doprinosa, ono za što sada tvrdimo da je prvi lijek protiv HIV-a koji pruža dugotrajnu zaštitu od infekcije - eliminirajući ljudsku potrebu za svakodnevnom tabletom. Za svoju ulogu u osiguravanju da lijek, lenacapavir, zaživi i izađe na tržište, AAAS Mani L. Bhaumikik Proboj godine dodjeljuje se Wesleyju Sundquistu, voditelju biokemije na Sveučilištu Utah. Moupali DAS, potpredsjednik, klinički razvoj, prevencija HIV-a i pedijatrija u Gilead Sciences; i Yvette Raphael, suosnivačica i izvršna direktorica HIV Prevention Advocacy u Africi.

"Ovi pojedinci predstavljaju tri ogranka onoga što je potrebno za stvaranje nove znanosti i njezino prevođenje za svijet na način koji je uistinu sposoban napraviti razliku."ZnanostGlavni urednik časopisa Holden Thorp – koji je odabrao pobjednike.

"Bio sam uzbuđen zbog toga kako ova trojica pričaju priču o putovanju potrebnom za oživljavanje lijeka", rekao je autor odbora William Powderly, suvoditelj Odjela za zarazne bolesti na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Washington. "To zahtijeva više ljudi, vještina i partnera."

Od 2023. godine 39,9 milijuna ljudi u svijetu živjelo je s HIV-om, zarazivši više od milijun ljudi godišnje.

Ni nakon desetljeća istraživanja ne postoji lijek za bolest uzrokovanu HIV-om, AIDS. No, lenakapavir, koji je proizašao iz istraživanja kapsidnog proteina HIV-a stožastog oblika, približava se i gotovo u potpunosti sprječava pojavu novih infekcija HIV-om. Lijek štiti ljude šest mjeseci sa svakom injekcijom.

"Ovaj lijek je izvanredan - nešto najbliže cjepivu koje imamo", rekao je Ranney. Objasnila je da su ona i mnogi njezini kolege ušli u javnozdravstvenu zajednicu na vrhuncu pandemije AIDS-a 1980-ih i 1990-ih. “Ovaj lijek je iznad najluđih snova o onome što su mnogi od nas mogli zamisliti.”

Prepoznavanje ljudi koji stoje iza tako značajnih znanstvenih dostignuća temeljna je filozofija dr. sc. Spender Mani L. Bhaumik. – Fizičar s nebrojenim doprinosima razvoju lasera visoke razine, kao i AAA iZnanostObitelj časopisa.

"Ispitivanje neukrotivih dijelova fizičkog svijeta, poput virusne kapside, ključno je za znanstvene inovacije", rekao je Bhaumik. "I kako bismo osigurali da oni kojima služe mogu primijeniti uvide temeljnih istraživanja i vjerovati im - sada više nego ikad. Drago mi je što ovogodišnje priznanje ide ljudima u sektorima čiji rigorozan pristup daje tako vrijedan doprinos."

Nagrada Mani L. Bhaumik za proboj godine ustanovljena je 2022. uz obećanje od 11,4 milijuna dolara od strane Bhaumika: najveća nagrada u povijesti organizacije. Nagrada podržava novčanu nagradu od 250.000 dolara godišnje za do tri znanstvenika ili istraživača čiji rad najbolje podupire nagraduZnanostProboj godine, izbor časopisa za najveći istraživački napredak godine. Godine 2024.ZnanostLenacapavir je nazvao najnovije otkriće.

Mapiranje kapside HIV-a

Sundquist, koji je 1992. godine prešao na Sveučilište u Utahu kao docent, odigrao je ključnu ulogu u razvoju lijeka, iako njegov rad nije odmah prepoznat. "Sundquist je proveo nebrojene sate u laboratoriju, došao do kritičnog otkrića, a zatim ga neko vrijeme promatrao kako stoji na polici, što se može dogoditi u temeljnoj znanosti", rekao je Ranney.

Njegov doprinos, koji je započeo sa svojim laboratorijem sa sjedištem u Utahu, pokazao je strukturu i funkcije kapsidnog proteina HIV virusa. Sundquist se usredotočio na kapsid jer je bio svjestan da smrtnost od HIV-a raste u cijelom svijetu i da većina znanstvenika koji proučavaju liječenje HIV-a promatraju enzime virusa. "Htjeli smo raditi na jednom aspektu jedinstvenog problema," rekao je, "i privukao nas je neobičan stožasti oblik kapside."

Do Sundquistovog rada znanstvenici su vjerovali da je kapsida, koja okružuje genetski materijal virusa, uglavnom strukturni element. Nisu ga vidjeli kao posebno "drogiran" cilj, osobito u usporedbi s enzimima, djelomično zato što se smatrao vrlo stabilnim.

Radeći s timom, Sundquist je 1996. objavio novineZnanostOvo je definiralo arhitekturu kapside. Ovo je postavilo temelje za studiju 2003. godine uJournal of Virologyu kojem su on i njegovi kolege pokazali da kada je kapsida HIV-a poremećena, čak i na suptilan način, virusna replikacija također je poremećena.

"To je bilo neočekivano", rekao je Sundquist.

Klinička ispitivanja namjerno osmišljena

Međutim, čak i da je došlo do ovih kritičnih otkrića, nije bilo očito da bi se kapsida lako pretvorila u metu za drogu. Sa svoje strane, međutim, Sundquist nije smatrao da je trebalo dugo nakon što su on i njegovi kolege objavili svoje rezultate iz 2003. da ih je Gilead Sciences kontaktirao.

Tomas Cihlář, virolog u tvrtki, posjetio je Sundquistove laboratorije. Cihlář, impresioniran svojim otkrićima, vratio ih je svojim kolegama. Tim Gileada želio je vidjeti mogu li upotrijebiti Sundquistove uvide u to kako spriječiti replikaciju virusa za dizajniranje dugotrajnijih lijekova protiv HIV-a za ljude koji žive s HIV-om. Iako je standardna njega – kombinirana antiretrovirusna terapija – dobro funkcionirala, zahtijevala je svakodnevno uzimanje lijekova.

Predana skupina znanstvenika iz Gilead Sciences pokazala je ustrajnost jer je trebalo više od desetljeća (počevši od 2006.) da razviju lijek temeljen na Sundquistovim nalazima. U tom su trenutku John Link, tadašnji potpredsjednik medicinske kemije na Gileadu, i njegovi kolege pregledali tisuće molekula kako bi identificirali moćni inhibitor kapsida.

"Ponekad mislimo da industrija nema moć", rekao je Ranney. "Ali bilo je ovdje oko 15 godina - naizmjenično - i Gilead je kao institucija nastavio podržavati inhibitore kapsida."

Svojstva molekule značila su da bi se njezini učinci mogli produžiti nakon šest mjeseci, što je obećavajuća opcija za pacijente koji se bore sa svakodnevnim lijekovima.

Gilead je 2018. proveo prvo ispitivanje injekcijske verzije lenacapavira za osobe s HIV-om. "Bio sam medicinski nadzornik za prvu fazu 1 ispitivanja", rekao je DAS, dobitnik ovogodišnje Bhaumikik nagrade za pomak godine u ime brojnih timova Gilead Sciences koji rade na lenacapaviru. To je značilo da je DAS, obučeni liječnik, pružio stručno vodstvo kako bi potvrdio sigurnost sudionika ispitivanja.

U to je vrijeme Gilead bio usredotočen na procjenu lenacapavira za liječenje HIV-a. Međutim, stvarnost je bila takva da učinkoviti tretmani poput antiretrovirusnih lijekova već postoje. U međuvremenu, mnogi ljudi diljem svijeta i dalje su bili pod visokim rizikom od dobivanja HIV-a.

“Sjećam se da sam vidio rezultate iz prve studije liječenja lenacapavirom i pomislio da bi ovaj lijek – zbog svojih molekularnih svojstava – također mogao biti vrlo dobar za prevenciju.” Das je rekao: "Odmah sam pomislio, kako bismo ovo mogli koristiti za prevenciju?"

Sljedeći korak naprijed bio je otkriti kako najbolje procijeniti ovaj lijek za prevenciju HIV-a.

"Gilead je već uspostavio tvrtku kao vodeću u korištenju oralnih antiretrovirusnih lijekova kao preduvjetne profilakse", rekao je Myron Cohen, direktor Instituta za globalno zdravlje i zarazne bolesti na Sveučilištu Sjeverne Karoline u Chapel Hillu i također je bio u komisiji koja je odabrala pobjednike. "Ali mnogim ljudima je bilo teško održavati svakodnevnu upotrebu oralnih tableta. Razvoj sredstava s dugotrajnim djelovanjem, posebice sredstava za injekcije, postao je važan cilj."

DAS je odigrao ključnu ulogu kada je Gilead Sciences donio ovu odluku. "Ona je bila središnja osoba koja je izradila studije kako bi dobila dokaze da je to također djelovalo u prevenciji", rekao je Powderly.

Njezino vodstvo bilo je važno u oblikovanju kliničkih ispitivanja poznatih kao Purpor 1 i Purpose 2, koja su započela 2021. i među najopsežnijim su programima prevencije HIV-a ikada provedenim. Ispitivanja su pažljivo oblikovana kako bi uključila ljude kojima je najpotrebnija preventivna njega — i ljude kojima su prethodna pokusa bila najnedovoljnija. To je uključivalo postavljanje mjesta za testiranje na mjestima gdje su se infekcije najčešće događale.

"Bilo je mnogo puta kada smo morali promijeniti srca i umove u dizajniranju ovog programa testiranja jer smo puno stvari radili drugačije", rekla je. Velik dio toga imao je veze s novim dizajnom i samim lenacapavirom, ali i tko je bio uključen. DAS se prisjetio priče o mladoj afričkoj tinejdžerici koja je bila trudna i došla na sastanak dionika u Kigaliju u Ruandi. Ovaj sastanak, koji je organizirao Gilead, uključivao je predstavnike zajednice, vladine dužnosnike, regulatore, etičare, predstavnike i preduvjete profilaktičkih istraživača koje je Gilead okupio kako bi razgovarali o tome kako najbolje osmisliti i provesti pripremna ispitivanja na cisrodnim ženama. "Pobrinite se da ljudi poput mene imaju priliku na ispitima", rekla nam je ova žena. Nikad je neću zaboraviti. “

Das čvrsto vjeruje da se bolja znanost događa kada su svi uključeni. "To nije milosrđe", rekla je. "To je dobra znanost."

Pokus Purpose 1 procijenio je lenakapavir kod cisrodnih žena i kod adolescentica u podsaharskoj Africi i Ugandi, gdje neke žene planiraju svakodnevno koristiti proizvode za oralnu pripremu. Neke od žena u studiji zatrudnjele su. Rezultati Svrhe 1 objavljeni u srpnju 2024. pokazali su da je lenakapavir dva puta godišnje rezultirao 100%-tnom učinkovitošću u sprječavanju infekcija, što je ogroman rezultat. “Bilo je tako uzbudljivo vidjeti prve rezultate za lenacapavir za prevenciju HIV-a kod žena,” rekao je Das.

Za Svrhu 2, DAS i njezin tim regrutirali su sudionike s lokacija nerazmjerno pogođenih i nedovoljno zastupljenih HIV-om u prethodnim kliničkim ispitivanjima HIV-a, uključujući dijelove Sjedinjenih Država, Brazila, Tajlanda, Južne Afrike, Perua, Argentine i Meksika. Studija je procijenila lenakapavir za prevenciju HIV-a kod različitih cisrodnih muškaraca i rodno različitih populacija. Rezultati objavljeni u studenom 2024. pokazali su da je lijek smanjio nove infekcije za 96%.

Powderly je rekao da su godine rada istraživača u Gilead Sciencesu koje su dovele do DAS-ovih napora bile ključne.

“Ljudski glas je važan”

Većina ljudi treba lijekove protiv HIV-a u središtu svrhovitih ispitivanja, kao što je i bilo, što je omogućeno zahvaljujući važnom partneru - još jednom pobjedniku ovogodišnjeg Bhaumikova otkrića godine: Yvette Raphael.

Das i Raphael upoznali su se u Kigaliju, u Ruandi, 2019., dvije godine prije nego što su počela ispitivanja svrhe, na istom sastanku dionika na kojem su DAS i grupa koju je sazvao Gilead čuli od mlade trudne Afrikanke o uključivanju ljudi poput nje u pravni postupak. "Yvette je stvarno htjela znati što bismo učinili drugačije", rekao je Das.

Raphael, zagovornik prevencije HIV-a i vođa zajednice koja živi s HIV-om, prethodno je bio uključen u ispitivanja lijekova za HIV. “Znali smo da su prošle revizije napravile pogreške”, rekla je.

“Raphael je prepoznat kao neumoran i promišljen zagovornik razvoja strategija prevencije HIV-a za žene,” rekao je Cohen. "Vaša uključenost u razvoj lenacapavira - u pouzdanoj komunikaciji s Gileadom i sudionicima ispitivanja te njihovim zajednicama - bila je ključna za uspjeh ovih studija."

Raphael se borio da ljudi zaraženi HIV-om imaju pristup informacijama o novim mogućnostima liječenja, uključujući dugotrajne tretmane koji bi mogli poboljšati kvalitetu života. U Africi, posebice među afričkim ženama, i dalje postoje problemi sa strategijama prevencije HIV-a – uglavnom u obliku dnevnih tableta. Lijekovi koji su djelovali na muškarce nisu djelovali na žene djelomično jer je ženama zbog društvenih razloga teže svakodnevno uzimati tabletu.

"Injekcija bi bila bolja za žene", rekao je Powderly. "Ali povjerenje i angažman zajednice bili su ključni."

Raphael, koji je od 2019. do 2024. bio predsjednik savjetodavnog odbora Purpose 1, rekao je Gileadu o najvećim izazovima s kojima se suočava afrička zajednica.

"Za ispitivanja lenakapavira, htjeli smo da mladi ljudi budu dio toga kako bi lijek mogao biti odobren za njih od samog početka", rekao je Raphael. Budući da je mladima potreban pristanak roditelja, pomogla je savjetovati roditelje mogu li njihova djeca tinejdžeri sudjelovati.

“Također je bilo vrlo važno da su uključene i trudnice”, rekao je Raphael. "Htjeli smo biti sigurni da će ga trudnice moći dobiti, kada ovaj lijek bude odobren."

Njihov trud se isplatio, a postupci koji su uključivali 1 ispitivanje, uključujući žene, trudnice i adolescente, ujedinili su se.

"Klinička ispitivanja nikada ne bi bila tako uspješna kao što su bila da nije bilo Raphaela", rekao je Thorp.

"Ljudski glas jednako je važan kao znanost za prevođenje u stvarnom svijetu", rekao je Ranney. "Yvetteino vodstvo prekrasan je primjer velike znanosti."

Sa svoje strane, Raphael je rekla da je njezina suradnja s Dasom, gdje su oboje učili i gurali jedno drugo, bila kritična.

"Želim prepoznati Moupalijevu neustrašivost u stvaranju većeg sudjelovanja zajednice", rekao je Raphael. "Nazvali smo je 'The-Rupter'... Sudjelovao sam u ispitivanjima prevencije HIV-a 25 godina i svaki put bismo bili bolji. Mislim da je ovo s Moupalijem najbolja stvar koju smo napravili."

Osiguravanje da ljudi koji su najviše pogođeni lijekom budu dio ispitivanja nudi još jednu korist koja dolazi kasnije. "Možemo otkriti lijekove i vidjeti kako uspijevaju u ispitivanjima," rekao je Raphael, "ali sljedeći rezultati neće biti tako dobri ako ne postoji nitko tko posjeduje ove inovacije i radi na tome da ih učini pristupačnima i dostupnima. Nismo htjeli da ovaj lijek stoji na polici."

Za Raphaela je ishod suđenja bio ništa drugo do čudo. “Nevjerojatno je da trebate injekcije samo dva puta godišnje.” Rekla je da je najveće iznenađenje za nju bila 100% učinkovitost u Namjeni 1. "Također je bilo iznenađujuće da je to bilo tako kratko ispitivanje." Godine 2024. ispitivanje je prekinuto ranije zbog uspjeha koje je već pokazalo, što znači da bi lijek mogao biti dostupan ranije. “Kad je ta vijest izašla u javnost,” rekla je, “Afrika je stajala mirno.”

"Pokusi Purpose 1 i 2 primjeri su kako učiniti bolji posao osiguravajući da ljudi koji žele jednog dana koristiti drogu imaju pravo glasa", rekao je Ranney. "Ovo ubrzava primjenu lijeka na drugoj strani."

Raphael zna da je istraživanje ovog lijeka koji mijenja život počelo prije nekoliko desetljeća u Sundquistovom laboratoriju proučavanjem virusne kapside.

"Ovaj je rad promijenio način na koji ljudi razmišljaju o virusnim kapsidama", rekao je Sundquist. "To je značilo da bi drugi ljudi mogli razmišljati o kapsidama kao metama za droge."

Budućnost temeljnih istraživanja koja mijenjaju život

Međutim, danas, s rezovima financiranja osnovnih istraživanja koja se odvijaju u Sjedinjenim Državama, postoji sve veća zabrinutost. "Ako postoji slabost u cjevovodu i ljudi ne znaju što ciljaju", rekao je Sundquist, "onda se lijekovi neće razviti."

"Zabrinut sam jer vidimo smanjenje financiranja za znanost", rekao je Ranney, "jest da možda nećemo u potpunosti osjetiti efekte mreškanja za 10 ili 20 godina jer toliko može potrajati da se otkrića ugrade u živote obitelji i pojedinaca."

Raphael je zabrinut da će rezovi "izbaciti lijekove koji spašavaju život". Iako se lenacapavir uspoređuje s cjepivom protiv HIV-a, to nije jedno. "Ovo nije konačni napredak u prevenciji HIV-a. Bez kontinuiranog financiranja prevencije i zagovaranja, nećemo imati napredak sutra", rekla je.

Programi kao što je Predsjednikov hitni plan za pomoć AIDS-u ili PEPFAR – koji je bitan dio globalnog zdravlja otkako ga je stvorio predsjednik George W. Bush 2003. godine, ključni su za potporu prevenciji HIV-a. Studija objavljena uAnnals of Internal MedicineU veljači ove godine izvijestio je da bi ukidanje PEPFAR-a dovelo do 601.000 smrtnih slučajeva povezanih s HIV-om i 565.000 novih infekcija HIV-om u Južnoj Africi tijekom 10 godina.

Od 30. travnja 2025. isteklo je trenutno kratkoročno odobrenje za PEPFAR. "Logično financiranje distribucije lenakapavira u zemljama u razvoju dolazilo bi od Pepfara, programa koji je bio vrlo uspješan i spasio je toliko života, ali je u osnovi na aparatima za održavanje života", rekao je Sundquist. "To znači da je lenakapavir stvarno u opasnosti da ne bude široko distribuiran na mjestima gdje je najpotrebniji."

Ranney je rekla da se nada da će odabir dobitnika ovogodišnje nagrade poslužiti kao podsjećanje znanstvenika na važnost svih faza znanstvenih inovacija i slobodu znanosti da slijedi velike ideje. "Važno je financirati osnovna istraživanja jer nikad ne znamo koje će biti sljedeće otkriće koje će promijeniti svijet."

Izvori: