A hosszú hatású HIV-gyógyászat több évtizedes kutatás és érdekképviselet eredménye

A hosszú hatású HIV-gyógyászat több évtizedes kutatás és érdekképviselet eredménye

A gyógymódra való vadászat során a társadalom számára különösen erőteljesek lehetnek az eredmények, ha a stafétabotot elkötelezett akadémiai tudósoktól egy innovatív vállalathoz adják át megbízható közösségi szószólókon keresztül.

Ennek a hozzájárulási sorozatnak köszönhetően ma azt állítjuk, hogy az első HIV-gyógyszer, amely hosszan tartó védelmet nyújt a fertőzések ellen – megszüntetve az emberek napi tabletta iránti igényét. A gyógyszer, a lenacapavir életre keltésének és piacra jutásának biztosításában nyújtott szerepéért az AAAS Mani L. Bhaumikik Év áttörése címet Wesley Sundquistnek, a Utah Egyetem biokémiai tanszékének tanszékének ítélték oda. Moupali DAS, a Gilead Sciences klinikai fejlesztésért, HIV-megelőzésért és gyermekgyógyászatért felelős alelnöke; és Yvette Raphael, az afrikai HIV Prevention Advocacy társalapítója és ügyvezető igazgatója.

„Ezek az egyének képviselik azt a három ágat, amelyre szükség van egy új tudomány létrehozásához, majd annak a világ számára történő lefordításához olyan módon, amely valóban képes változást elérni.”TudományA magazin főszerkesztője, Holden Thorp – aki kiválasztotta a nyerteseket.

„Izgatott voltam, hogy ez a három hogyan meséli el a gyógyszer életre keltéséhez szükséges utazás történetét” – mondta William Powderly, a bizottság szerzője, a Washingtoni Egyetem Orvostudományi Karának fertőző betegségek osztályának társigazgatója. "Ehhez több emberre, készségekre és partnerekre van szükség."

2023-ban 39,9 millió HIV-fertőzött élt világszerte, ami évente több mint 1 millió embert fertőz meg.

A HIV okozta betegségre, az AIDS-re még több évtizedes kutatás után sincs gyógymód. De a lenacapavir, amely a HIV kúp alakú kapszidfehérjéjének kutatásából jött létre, közel áll hozzá, és szinte teljesen megakadályozza az új HIV-fertőzések előfordulását. A gyógyszer hat hónapig védi az embereket minden egyes oltással.

„Ez a gyógyszer rendkívüli – a legközelebb álló oltóanyaghoz” – mondta Ranney. Elmondta, hogy ő és sok kollégája az AIDS-járvány tetőpontján, az 1980-as és 1990-es években lépett be a közegészségügyi közösségbe. „Ez a gyógyszer túlszárnyalja a legmerészebb álmainkat, amit sokan el tudtunk képzelni.”

Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. alapvető filozófiája az ilyen jelentős tudományos fejlemények mögött álló emberek felismerése. – Fizikus, aki számtalan közreműködéssel járult hozzá a magas szintű lézerek, valamint az AAA-k és aTudományMagazincsalád.

„A fizikai világ nehezen kezelhető részeinek, például egy víruskapszidnak a vizsgálata kritikus fontosságú a tudományos innováció szempontjából” – mondta Bhaumik. "És annak biztosítására, hogy az alapkutatásból származó betekintést az általuk kiszolgált személyek alkalmazhassák, és megbízhassanak velük – most jobban, mint valaha. Örülök, hogy az idei elismerést olyan ágazatokban dolgozó emberek kapják, amelyek szigorú megközelítése ilyen értékes hozzájárulást jelent."

A Mani L. Bhaumik Az év áttörése díjat 2022-ben alapították Bhaumik 11,4 millió dolláros ígéretével: ez a legnagyobb a szervezet történetében. A díj évente 250 000 dollár pénzjutalmat támogat legfeljebb három olyan tudós vagy kutató számára, akiknek munkája a legjobban támogatja a díjat.TudományAz év áttörése, a folyóirat az év legjobb kutatási előrelépésének választotta. 2024-benTudományLenacapavir nevezte a legújabb áttörést.

A HIV-kapszid feltérképezése

Sundquist, aki 1992-ben költözött a Utah Egyetemre adjunktusként, kulcsszerepet játszott a gyógyszer kifejlesztésében, bár munkásságát nem ismerték el azonnal. "Sundquist számtalan órát töltött a laborban, kritikus felfedezést tett, majd egy ideig nézte, ahogy a polcon ül, ami az alaptudományokban megtörténhet" - mondta Ranney.

Hozzájárulása, amelyet Utah-i laboratóriumában kezdett, bemutatta a HIV-vírus kapszidfehérjéjének szerkezetét és funkcióit. Sundquist a kapszidra összpontosított, mert tisztában volt vele, hogy a HIV-halálozás világszerte növekszik, és hogy a HIV-kezeléseket tanulmányozó legtöbb tudós a vírus enzimjeit vizsgálja. "Az egyedi probléma egyik aspektusán akartunk dolgozni" - mondta -, és vonzott minket a kapszid szokatlan kúp alakja.

Sundquist munkásságáig a tudósok úgy vélték, hogy a vírus genetikai anyagát körülvevő kapszid nagyrészt szerkezeti elem. Nem tekintették különösebben „gyógyszeres” célpontnak, különösen az enzimekhez képest, részben azért, mert nagyon stabilnak tartották.

Egy csapattal együttműködve Sundquist 1996-ban újságot adott kiTudományEz határozta meg a kapszid architektúráját. Ez megalapozta a 2003-as tanulmánytVirológiai folyóiratamelyben ő és munkatársai kimutatták, hogy amikor a HIV-kapszid megszakadt, még finoman is, a vírus replikációja is megszakadt.

– Ez váratlan volt – mondta Sundquist.

Szándékosan tervezett klinikai vizsgálatok

Azonban még ha meg is születtek ezek a kritikus felfedezések, nem volt nyilvánvaló, hogy a kapszid könnyen gyógyszer célpontjává válik. A maga részéről azonban Sundquist nem érezte úgy, hogy sok időbe telt, miután ő és kollégái közzétették 2003-as eredményeiket, mire a Gilead Sciences felvette velük a kapcsolatot.

Tomas Cihlář, a cég virológusa ellátogatott a Sundquist laboratóriumába. Cihlář, akit lenyűgözött felfedezései, visszahozta őket kollégáinak. A Gilead csapat azt akarta látni, hogy felhasználhatják-e a Sundquist meglátásait a vírus replikációjának gátlására, hogy hosszabb hatású HIV-gyógyszereket tervezzenek HIV-fertőzöttek számára. Míg az ellátás színvonala – kombinált antiretrovirális terápia – jól működött, napi gyógyszeres kezelést igényelt.

A Gilead Sciences kutatóinak elkötelezett csoportja kitartásról tett tanúbizonyságot, hiszen több mint egy évtizedbe telt (2006-tól kezdődően), hogy Sundquist eredményein alapuló gyógyszert kifejlesszenek. Ekkor John Link, a Gilead orvosi kémiájának akkori alelnöke és kollégái molekulák ezreit vizsgálták át, hogy azonosítsák az erős kapszidinhibitort.

„Néha úgy gondoljuk, hogy az iparágnak nincs hatalma” – mondta Ranney. „De ez itt volt körülbelül 15 évig – beindul, és a Gilead mint intézmény továbbra is támogatta a kapszid-gátlókat.”

A molekula tulajdonságai azt eredményezték, hogy hatása hat hónapon túl is meghosszabbítható, ami ígéretes lehetőség a napi gyógyszerekkel küszködő betegek számára.

A Gilead 2018-ban végezte el a HIV-fertőzöttek számára készült lenacapavir injekciós változatának első kísérletét. „Orvosi monitor voltam az első fázis 1-es kísérletben” – mondta a DAS, az idei Bhaumikik Év áttörése díj nyertese a sok Gilead Sciences lenacapaviron dolgozó csapat nevében. Ez azt jelentette, hogy a DAS, egy képzett orvos szakértői útmutatást adott a kísérletben résztvevők biztonságának megerősítésére.

Abban az időben a Gilead a lenacapavir értékelésére összpontosított a HIV kezelésére. A valóság azonban az volt, hogy már léteztek hatékony kezelések, például antiretrovirális szerek. Eközben világszerte sok embert még mindig nagy a HIV-fertőzés kockázata.

„Emlékszem, láttam a lenacapavir-kezelés első vizsgálatának eredményeit, és arra gondoltam, hogy ez a gyógyszer – molekuláris tulajdonságai miatt – nagyon jó lehet a megelőzésben is.” Das azt mondta: „Rögtön arra gondoltam, hogyan használhatnánk ezt a megelőzésre?”

A következő lépés az volt, hogy kitaláljuk, hogyan lehet a legjobban értékelni ezt a gyógyszert a HIV megelőzése érdekében.

"A Gilead már megalapította a vállalatot, hogy vezető szerepet töltsön be az orális antiretrovirális szerek használatának előfeltételeként történő megelőzése terén" - mondta Myron Cohen, a Chapel Hill-i Észak-Karolinai Egyetem Globális Egészségügyi és Fertőző Betegségek Intézetének igazgatója, és szintén tagja volt a győzteseket kiválasztó bizottságnak. "Sokan azonban nehezen tartották fenn a napi orális tabletták használatát. A hosszan tartó hatású szerek, különösen az injekciós szerek kifejlesztése fontos céllá vált."

A DAS kritikus szerepet játszott, amikor a Gilead Sciences meghozta ezt a döntést. "Ő volt a központi személy, aki tanulmányokat készített, hogy bizonyítékot szerezzen arról, hogy a megelőzésben is működik" - mondta Powderly.

Vezetése fontos volt a Purpor 1 és Purpose 2 néven ismert klinikai vizsgálatok kialakításában, amelyek 2021-ben kezdődtek, és a valaha végzett legátfogóbb HIV-megelőzési programok közé tartoznak. A kísérleteket gondosan úgy alakították ki, hogy a leginkább megelőző ellátásra szoruló embereket vonják be – és azokat, akiket a korábbi vizsgálatok a leginkább kiszolgáltak. Ez magában foglalta a tesztelőhelyek felállítását azokon a helyeken, ahol a legtöbb fertőzés fordult elő.

„Sokszor meg kellett változtatnunk a szívünkön és a véleményünkön a tesztelési program megtervezése során, mert sok mindent másképp csináltunk” – mondta. Ennek nagy része az újszerű tervezéshez és magához a lenacapavirhoz volt köthető, de az is, hogy kik kerültek bele. A DAS felidézett egy történetet egy fiatal afrikai tinédzserről, aki terhes volt, és eljött a ruandai Kigaliban tartott találkozóra. Ezen a Gilead által szervezett találkozón a közösség képviselői, kormányzati tisztviselők, szabályozók, etikusok, a profilaktikus nyomozók képviselői és előfeltételei vettek részt, akiket a Gilead hozott össze, hogy megvitassák, hogyan lehet a legjobban megtervezni és végrehajtani a cisznemű nőkön végzett előkészítő kísérleteket. „Győződjön meg arról, hogy a hozzám hasonló embereknek van esélyük a vizsgákon” – mondta nekünk ez a nő. Soha nem felejtem el őt. "

Das szilárdan hisz abban, hogy jobb tudomány történik, ha mindenkit bevonunk. „Ez nem jótékonyság” – mondta. – Ez jó tudomány.

A Purpose 1 vizsgálatban a lenacapavirt cisznemű nőknél és serdülő lányoknál értékelték Afrikában a Szaharától délre és Ugandában, ahol néhány nő napi szájon át szedhető készítményeket tervez használni. A vizsgálatban részt vevő nők egy része teherbe esett. A 2024 júliusában közzétett Purpose 1 eredményei azt mutatták, hogy a lenacapavir évente kétszer 100%-os hatékonyságot eredményezett a fertőzések megelőzésében, ami óriási eredmény. „Annyira izgalmas volt látni a lenacapavir első eredményeit a HIV megelőzésében nőknél” – mondta Das.

A 2. cél érdekében a DAS és csapata olyan helyekről toborzott résztvevőket, ahol aránytalanul érintett és alulreprezentált a HIV a korábbi HIV-klinikai vizsgálatok során, ideértve az Egyesült Államok egyes részeit, Brazíliát, Thaiföldet, Dél-Afrikát, Perut, Argentínát és Mexikót. A tanulmányban a lenacapavirt a HIV megelőzésében értékelték különféle cisznemű férfiakban és különböző nemű populációkban. A 2024 novemberében közzétett eredmények azt mutatták, hogy a gyógyszer 96%-kal csökkentette az új fertőzések számát.

Powderly szerint a Gilead Sciences kutatóinak több éves munkája, amely a DAS erőfeszítéseihez vezetett, kritikus volt.

„Az emberi hang fontos”

A legtöbb embernek a HIV-gyógyszerekre van szüksége a céltudatos kísérletek középpontjában, ahogyan ez egy fontos partnernek köszönhető – az év bhaumiki áttörésének másik nyertese: Yvette Raphael.

Das és Raphael 2019-ben, a ruandai Kigaliban találkozott, két évvel a célért folyamodó kísérletek megkezdése előtt, ugyanazon az érdekelt felek találkozóján, ahol a DAS és a Gilead által összehívott csoport meghallgatta a fiatal terhes afrikai nőt arról, hogy hozzá hasonlókat vonnak be a jogi eljárásokba. „Yvette nagyon szerette volna tudni, mit csinálnánk másképp” – mondta Das.

Raphael, a HIV-megelőzés szószólója és a HIV-fertőzött közösség vezetője korábban részt vett HIV-kábítószer-kísérletekben. „Tudtuk, hogy a korábbi ellenőrzések hibáztak” – mondta.

"Raphaelt fáradhatatlan és átgondolt szószólójaként ismerték el a nők HIV-megelőzési stratégiáinak kidolgozásában" - mondta Cohen. „Az Ön részvétele a lenacapavir kifejlesztésében – a Gileaddal, valamint a kísérleti résztvevőkkel és közösségeikkel folytatott megbízható kommunikációban – kritikus volt e tanulmányok sikere szempontjából.”

Raphael azért küzdött, hogy a HIV-fertőzöttek hozzáférjenek az új kezelési lehetőségekről szóló információkhoz, beleértve az életminőséget javító, hosszú hatású kezeléseket is. Afrikában, különösen az afrikai nők körében, továbbra is fennálltak a HIV-megelőzési stratégiákkal kapcsolatos problémák – nagyrészt napi tabletták formájában. A férfiaknál bevált kábítószerek részben azért nem váltak be a nőknek, mert a társadalmi okok megnehezítették a nők számára, hogy minden nap bevegyenek egy tablettát.

„Az injekció jobb lett volna a nők számára” – mondta Powderly. „De a közösség bizalma és elkötelezettsége kritikus volt.”

Raphael, aki 2019 és 2024 között a Purpose 1 tanácsadó testületének elnöke volt, elmondta a Gileadnak az afrikai közösség előtt álló legnagyobb kihívásokat.

„A lenacapavir-kísérleteknél azt akartuk, hogy fiatalok is részt vegyenek benne, hogy a gyógyszert a kezdetektől jóváhagyhassák számukra” – mondta Raphael. Mivel a fiataloknak szülői beleegyezésre van szükségük, segített tanácsot adni a szülőknek, hogy tizenéves gyermekeik részt vehetnek-e.

„Az is nagyon fontos volt, hogy a terhes nőket is bevonják” – mondta Raphael. "Biztosak akartunk lenni abban, hogy miután ezt a gyógyszert jóváhagyták, a terhes nők megkaphatják."

Erőfeszítéseik meghozták gyümölcsüket, és az eljárások, amelyeket 1 vizsgálat során, nőket, terhes nőket és serdülőket is bevontak, összejöttek.

„A klinikai vizsgálatok soha nem lettek volna olyan sikeresek, mint Raphael nélkül” – mondta Thorp.

"Az emberi hang ugyanolyan fontos, mint a tudomány a való világban való lefordításához" - mondta Ranney. "Yvette vezetése a nagyszerű tudomány gyönyörű példája."

A maga részéről Raphael szerint kritikus volt a Dasszal való együttműködése, ahol mindketten tanultak és szorgalmazták egymást.

„Szeretném elismerni Moupali rettenthetetlenségét a nagyobb közösségi részvétel megteremtésében” – mondta Raphael. "A szakadónak hívtuk... 25 éve részt veszek HIV-megelőzési kísérletekben, és minden alkalommal jobban járnánk. Úgy gondolom, hogy Moupalival ez a legjobb dolog, amit tettünk."

Annak biztosítása, hogy a kábítószer által leginkább érintett emberek részt vegyenek a kísérletekben, további előnyökkel jár, amelyek később jelentkeznek. "Felfedezhetjük a gyógyszereket, és láthatjuk, hogy sikerrel járnak a kísérletekben" - mondta Raphael -, de a következő eredmények nem lesznek olyan jók, ha nincs senki, aki birtokolja ezeket az újításokat, és nem dolgozik azon, hogy megfizethetőek és hozzáférhetőek legyenek. Nem akartuk, hogy ez a gyógyszer a polcon üljön.

Raphael számára a próbák eredménye nem volt más, mint egy csoda. "Elképesztő, hogy évente csak kétszer kell injekciót adni." Azt mondta, hogy számára a legnagyobb meglepetés az 1. cél 100%-os hatékonysága volt. "Az is meglepő volt, hogy ilyen rövid volt a próba." 2024-ben a kísérletet idő előtt leállították a már bemutatott siker miatt, vagyis a gyógyszer hamarabb elérhetővé válhat. – Amikor ez a hír megjelent – ​​mondta –, Afrika mozdulatlanul állt.

„Az 1. és 2. célú kísérletek példák arra, hogyan lehet jobb munkát végezni, biztosítva, hogy azok, akik egy napon használni akarják a kábítószert, megszólalhassanak” – mondta Ranney. "Ez felgyorsítja a gyógyszer alkalmazását a másik oldalon."

Raphael tudja, hogy ennek az életet megváltoztató gyógyszernek a kutatása évtizedekkel ezelőtt kezdődött Sundquist laboratóriumában egy víruskapszid vizsgálatával.

"Ez a munka megváltoztatta azt, ahogyan az emberek gondolkodnak a vírusos kapszidokról" - mondta Sundquist. "Ez azt jelentette, hogy mások a kapszidokat kábítószer-célpontként gondolhatták."

Az életet megváltoztató alapkutatás jövője

Azonban manapság, amikor az Egyesült Államokban az alapkutatás finanszírozását csökkentik, egyre nagyobb aggodalomra ad okot. "Ha van egy gyengeség a gyártásban, és az emberek nem tudják, mit céloznak meg" - mondta Sundquist - "akkor a drogok nem fognak fejlődni."

"Aggodalommal tölt el, hogy a tudomány finanszírozásának csökkenését látjuk" - mondta Ranney -, hogy 10 vagy 20 évig nem érezzük teljesen a hullámzás hatását, mert ennyi időbe telhet, amíg a felfedezések beépülnek a családok és az egyének életébe.

Raphael attól tart, hogy a megszorítások „életmentő gyógyszereket tesznek ki az ablakon”. Míg a lenacapavirt egy HIV elleni vakcinával hasonlítják össze, ez nem az. "Nem ez a végső áttörés a HIV-megelőzésben. A megelőzés és az érdekképviselet folyamatos finanszírozása nélkül nem érjük el a holnap áttöréseit" - mondta.

Az olyan programok, mint az elnöki vészhelyzeti terv az AIDS segélyére, vagy a PEPFAR – amely George W. Bush elnök 2003-as létrehozása óta a globális egészségügy lényeges részét képezi, kulcsfontosságúak a HIV-megelőzés támogatásában. ben megjelent tanulmányAnnals of Internal MedicineIdén februárban arról számolt be, hogy a PEPFAR megszüntetése 601 000 HIV-vel kapcsolatos halálesethez és 565 000 új HIV-fertőzéshez vezetne Dél-Afrikában 10 év alatt.

2025. április 30-án lejárt a PEPFAR jelenlegi rövid távú engedélye. "A lenacapavir fejlődő világban történő elosztásának logikus finanszírozása a Pepfartól származna, egy olyan program, amely nagyon sikeres és sok életet megmentett, de alapvetően az életfenntartásról szól" - mondta Sundquist. "Ez azt jelenti, hogy a lenacapavir valóban fennáll annak a veszélye, hogy nem jut el széles körben azokon a helyeken, ahol a legnagyobb szükség van rá."

Ranney reményei szerint az idei díj nyerteseinek kiválasztása arra szolgál majd, hogy emlékeztesse a tudósokat a tudományos innováció minden szakaszának fontosságára és a tudomány szabadságára a nagy ötletek megvalósításában. „Fontos az alapkutatás finanszírozása, mert soha nem tudhatjuk, mi lesz a következő, világot megváltoztató felfedezés.”

Források: