La medicina contro l’HIV a lunga durata d’azione deriva da decenni di ricerca e sostegno

La medicina contro l’HIV a lunga durata d’azione deriva da decenni di ricerca e sostegno

Nella ricerca di una cura, i risultati per la società possono essere particolarmente importanti quando il testimone viene passato da scienziati accademici dedicati a un’azienda innovativa tramite sostenitori fidati della comunità.

Grazie a questa serie di contributi, quello che ora sosteniamo è il primo farmaco contro l'HIV in grado di fornire una protezione duratura contro le infezioni, eliminando la necessità della pillola quotidiana. Per il suo ruolo nel garantire che il farmaco, lenacapavir, prendesse vita e fosse immesso sul mercato, il premio AAAS Mani L. Bhaumikik Breakthrough of the Year viene assegnato a Wesley Sundquist, cattedra di biochimica presso l'Università dello Utah. Moupali DAS, vicepresidente, sviluppo clinico, prevenzione dell'HIV e pediatria presso Gilead Sciences; e Yvette Raphael, co-fondatrice e direttrice esecutiva di HIV Prevention Advocacy in Africa.

“Questi individui rappresentano le tre braccia di ciò che serve per creare una nuova scienza e poi tradurla per il mondo in un modo che sia veramente capace di fare la differenza”.ScienzaIl redattore capo della rivista Holden Thorp, che ha selezionato i vincitori.

"Ero entusiasta di come questi tre raccontino la storia del viaggio necessario per dare vita a un farmaco", ha affermato l'autore del comitato William Powderly, co-direttore della Divisione di malattie infettive presso la Washington University School of Medicine. “Richiede più persone, competenze e partner”.

Nel 2023, 39,9 milioni di persone vivevano con l’HIV in tutto il mondo, infettando più di 1 milione di persone all’anno.

Anche dopo decenni di ricerca, non esiste una cura per la malattia causata dall’HIV, l’AIDS. Ma il lenacapavir, emerso dalla ricerca sulla proteina del capside a forma di cono dell'HIV, si avvicina e previene quasi completamente il verificarsi di nuove infezioni da HIV. Il farmaco protegge le persone per sei mesi con ogni iniezione.

"Questo farmaco è straordinario, la cosa più vicina a un vaccino che abbiamo", ha detto Ranney. Ha spiegato che lei e molti dei suoi colleghi sono entrati nella comunità della sanità pubblica al culmine della pandemia di AIDS negli anni '80 e '90. "Questo farmaco va oltre i sogni più sfrenati di ciò che molti di noi avrebbero potuto immaginare."

Riconoscere le persone dietro sviluppi scientifici così significativi è una filosofia fondamentale per Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. – Un fisico con innumerevoli contributi allo sviluppo di laser di alto livello, nonché di AAA e altriScienzaFamiglia di riviste.

“Sondare parti intrattabili del mondo fisico, come un capside virale, è fondamentale per l’innovazione scientifica”, ha affermato Bhaumik. "E per garantire che le conoscenze ricavate dalla ricerca di base possano essere applicate e apprezzate da coloro che servono, ora più che mai. Sono lieto che il riconoscimento di quest'anno vada a persone in settori il cui approccio rigoroso apporta un contributo così prezioso."

Il premio Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year è stato istituito nel 2022 con un impegno di 11,4 milioni di dollari da parte di Bhaumik: il più grande nella storia dell'organizzazione. Il premio prevede un premio in denaro di 250.000 dollari all'anno per un massimo di tre scienziati o ricercatori il cui lavoro sostiene al meglio il premioScienzaBreakthrough of the Year, la scelta della rivista per il principale progresso di ricerca dell'anno. Nel 2024,ScienzaLenacapavir ha nominato l'ultima svolta.

Mappatura del capside dell'HIV

Sundquist, che si trasferì all'Università dello Utah come professore assistente nel 1992, giocò un ruolo chiave nello sviluppo del farmaco, anche se il suo lavoro non fu immediatamente riconosciuto. "Sundquist ha trascorso innumerevoli ore in laboratorio, ha fatto una scoperta fondamentale e poi l'ha guardata sullo scaffale per un po', che è ciò che può accadere nella scienza di base", ha detto Ranney.

Il suo contributo, iniziato con il suo laboratorio con sede nello Utah, ha dimostrato la struttura e le funzioni della proteina capside del virus HIV. Sundquist si concentrò sul capside perché era consapevole che le morti per HIV stavano aumentando in tutto il mondo e che la maggior parte degli scienziati che studiavano i trattamenti per l'HIV stavano esaminando gli enzimi del virus. “Volevamo lavorare su un aspetto di questo problema unico”, ha detto, “e siamo stati attratti dall’insolita forma a cono del capside”.

Fino al lavoro di Sundquist, gli scienziati credevano che il capside, che racchiude il materiale genetico del virus, fosse in gran parte un elemento strutturale. Non lo consideravano un bersaglio particolarmente “drogabile”, soprattutto rispetto agli enzimi, in parte perché era considerato molto stabile.

Lavorando con una squadra, Sundquist ha pubblicato un giornale nel 1996ScienzaQuesto ha definito l'architettura del capside. Ciò ha gettato le basi per uno studio nel 2003 inGiornale di virologiain cui lui e i suoi colleghi hanno dimostrato che quando il capside dell’HIV veniva distrutto, anche in modo subdolo, veniva interrotta anche la replicazione virale.

"È stato inaspettato", ha detto Sundquist.

Studi clinici progettati intenzionalmente

Tuttavia, anche se fossero state fatte queste scoperte cruciali, non era ovvio che il capside sarebbe stato facilmente trasformato in un bersaglio farmacologico. Da parte sua, tuttavia, Sundquist non ritiene che sia passato molto tempo dalla pubblicazione dei risultati del 2003 prima che Gilead Sciences li contattasse.

Tomas Cihlář, un virologo dell’azienda, ha visitato i laboratori di Sundquist. Cihlář, impressionato dalle sue scoperte, le riportò ai suoi colleghi. Il team di Gilead voleva vedere se era possibile utilizzare le intuizioni di Sundquist su come ostacolare la replicazione virale per progettare farmaci contro l'HIV ad azione prolungata per le persone affette da HIV. Sebbene lo standard di cura – la terapia antiretrovirale combinata – funzionasse bene, richiedeva farmaci giornalieri.

Un gruppo dedicato di scienziati della Gilead Sciences ha mostrato perseveranza poiché ci sono voluti più di un decennio (a partire dal 2006) per sviluppare un farmaco basato sulle scoperte di Sundquist. A quel punto, John Link, allora VICE presidente della chimica farmaceutica della Gilead, e i suoi colleghi hanno esaminato migliaia di molecole per identificare un potente inibitore del capside.

“A volte pensiamo che il settore non abbia potere”, ha detto Ranney. “Ma è stato qui per circa 15 anni – a singhiozzo – e Gilead come istituzione ha continuato a supportare gli inibitori del capside”.

Le proprietà della molecola hanno fatto sì che i suoi effetti potessero essere estesi oltre i sei mesi, un'opzione promettente per i pazienti alle prese con i farmaci quotidiani.

Gilead ha condotto il primo studio su una versione iniettabile di lenacapavir per persone affette da HIV nel 2018. "Ho svolto il ruolo di monitor medico per il primo studio di Fase 1", ha affermato DAS, vincitore del premio Bhaumikik Breakthrough of the Year di quest'anno a nome dei numerosi team di Gilead Sciences che lavorano su lenacapavir. Ciò significava che DAS, un medico qualificato, ha fornito una guida esperta per confermare la sicurezza dei partecipanti allo studio.

All’epoca Gilead si concentrava sulla valutazione del lenacapavir per il trattamento dell’HIV. Tuttavia, la realtà era che già esistevano trattamenti efficaci come gli antiretrovirali. Nel frattempo, molte persone in tutto il mondo erano ancora ad alto rischio di contrarre l’HIV.

"Ricordo di aver visto i risultati del primo studio sul trattamento con lenacapavir e di aver pensato che questo farmaco, grazie alle sue proprietà molecolari, potesse essere ottimo anche per la prevenzione." Das ha detto: "Ho subito pensato: come potremmo usarlo per la prevenzione?"

Il passo successivo è stato capire come valutare al meglio questo farmaco per prevenire l’HIV.

"Gilead aveva già reso l'azienda leader nell'uso di agenti antiretrovirali orali come prerequisito profilattico", ha affermato Myron Cohen, direttore dell'Institute for Global Health and Infectious Diseases presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill e membro del comitato che ha selezionato i vincitori. "Ma molte persone hanno trovato difficile mantenere l'uso quotidiano di pillole orali. Lo sviluppo di agenti a lunga durata d'azione, in particolare agenti iniettabili, è diventato un obiettivo importante."

DAS ha svolto un ruolo fondamentale nel prendere questa decisione da parte di Gilead Sciences. "È stata lei la persona centrale che ha creato studi per ottenere la prova che funzionava anche per la prevenzione", ha detto Powderly.

La sua leadership è stata importante nel dare forma agli studi clinici noti come Purpor 1 e Scopo 2, iniziati nel 2021 e che sono tra i programmi di prevenzione dell’HIV più completi mai condotti. Gli studi sono stati attentamente strutturati per includere le persone che necessitano maggiormente di cure preventive – e le persone più svantaggiate dagli studi precedenti. Ciò includeva la creazione di siti di test nei luoghi in cui le infezioni si verificavano maggiormente.

"Ci sono stati molti momenti in cui abbiamo dovuto cambiare cuore e mente nel progettare questo programma di test perché facevamo molte cose in modo diverso", ha detto. Gran parte di ciò aveva a che fare con il nuovo design e con il lenacapavir stesso, ma anche con chi era coinvolto. DAS ha ricordato la storia di una giovane adolescente africana che era incinta e venne a una riunione delle parti interessate a Kigali, in Ruanda. Questo incontro, organizzato da Gilead, comprendeva rappresentanti della comunità, funzionari governativi, regolatori, esperti di etica, rappresentanti e prerequisiti degli investigatori profilattici che Gilead ha riunito per discutere come progettare e implementare al meglio le prove Prep nelle donne cisgender. “Assicuratevi che le persone come me abbiano una possibilità agli esami”, ci aveva detto questa donna. Non la dimenticherò mai. “

Das crede fermamente che la scienza migliore possa realizzarsi quando tutti sono inclusi. “Non è beneficenza”, ha detto. "È buona scienza."

Lo studio Scopo 1 ha valutato lenacapavir nelle donne cisgender e nelle ragazze adolescenti nell’Africa sub-sahariana e in Uganda, dove alcune donne intendono utilizzare prodotti di preparazione orale quotidiana. Alcune delle donne nello studio sono rimaste incinte. I risultati dello Scopo 1 pubblicati nel luglio 2024 hanno mostrato che lenacapavir due volte l’anno ha prodotto un’efficacia del 100% nella prevenzione delle infezioni, un risultato enorme. "È stato davvero emozionante vedere i primi risultati del lenacapavir per la prevenzione dell'HIV nelle donne", ha affermato Das.

Per lo Scopo 2, DAS e il suo team hanno reclutato partecipanti da luoghi sproporzionatamente colpiti e sottorappresentati dall’HIV nei precedenti studi clinici sull’HIV, comprese parti degli Stati Uniti, Brasile, Tailandia, Sud Africa, Perù, Argentina e Messico. Lo studio ha valutato lenacapavir per prevenire l’HIV in una varietà di uomini cisgender e in popolazioni diverse per genere. I risultati pubblicati nel novembre 2024 hanno mostrato che il farmaco ha ridotto le nuove infezioni del 96%.

Powderly ha affermato che anni di lavoro da parte dei ricercatori di Gilead Sciences che hanno portato all'impegno di DAS sono stati fondamentali.

“La voce umana è importante”

La maggior parte delle persone ha bisogno che i farmaci contro l'HIV siano al centro di studi mirati, come è avvenuto, resi possibili grazie a un partner importante, un altro vincitore del Bhaumik Breakthrough of the Year di quest'anno: Yvette Raphael.

Das e Raphael si sono incontrati a Kigali, in Ruanda, nel 2019, due anni prima dell’inizio dei processi, nella stessa riunione delle parti interessate in cui DAS e il gruppo convocato da Gilead hanno sentito dalla giovane donna africana incinta l’intenzione di includere persone come lei nei procedimenti legali. "Yvette voleva davvero sapere cosa avremmo fatto di diverso", ha detto Das.

Raphael, sostenitore della prevenzione dell’HIV e leader della comunità che convive con l’HIV, era stato precedentemente coinvolto in sperimentazioni sui farmaci contro l’HIV. "Sapevamo che gli audit precedenti avevano commesso degli errori", ha affermato.

“Raphael è stato riconosciuto come un instancabile e premuroso sostenitore dello sviluppo di strategie di prevenzione dell’HIV per le donne”, ha affermato Cohen. “Il vostro coinvolgimento nello sviluppo di lenacapavir – nelle comunicazioni affidabili con Gilead, i partecipanti allo studio e le loro comunità – è stato fondamentale per il successo di questi studi”.

Raphael si è battuto per garantire che le persone affette da HIV avessero accesso alle informazioni sulle nuove opzioni terapeutiche, compresi i trattamenti a lunga durata d’azione che potrebbero migliorare la qualità della vita. In Africa, in particolare tra le donne africane, persistono problemi con le strategie di prevenzione dell’HIV, in gran parte sotto forma di pillole quotidiane. I farmaci che funzionavano per gli uomini non funzionavano per le donne, in parte perché ragioni sociali rendevano più difficile per le donne prendere una pillola ogni giorno.

"Un'iniezione sarebbe stata meglio per le donne", ha detto Powderly. “Ma la fiducia e l’impegno della comunità erano fondamentali”.

Raphael, che è stato presidente del comitato consultivo Purpose 1 dal 2019 al 2024, ha raccontato a Gilead le maggiori sfide che la comunità africana deve affrontare.

"Per quanto riguarda gli studi sul lenacapavir, volevamo che i giovani ne facessero parte in modo che il farmaco potesse essere approvato per loro fin dall'inizio", ha detto Raphael. Poiché i giovani hanno bisogno del consenso dei genitori, ha aiutato i genitori a consigliarli se i loro figli adolescenti potevano partecipare.

"Era molto importante includere anche le donne incinte", ha detto Raphael. "Volevamo essere sicuri che, una volta approvato questo farmaco, le donne incinte potessero ottenerlo."

I loro sforzi hanno dato i loro frutti e le procedure che hanno messo a punto 1 studio, che ha coinvolto donne, donne incinte e adolescenti.

"Gli studi clinici non avrebbero mai avuto tanto successo se non fosse stato per Raphael", ha detto Thorp.

"La voce umana è importante quanto la scienza da tradurre nel mondo reale", ha detto Ranney. "La leadership di Yvette è un bellissimo esempio di grande scienza che viene fatta."

Da parte sua, Raphael ha affermato che la sua collaborazione con Das, dove entrambi hanno imparato e si sono stimolati a vicenda, è stata fondamentale.

“Voglio riconoscere il coraggio di Moupali nel creare una maggiore partecipazione della comunità”, ha detto Raphael. "L'abbiamo chiamata 'The-Rupter'... Sono stato coinvolto in studi sulla prevenzione dell'HIV per 25 anni e ogni volta avremmo fatto meglio. Penso che con Moupali questa sia la cosa migliore che abbiamo fatto."

Garantire che le persone più colpite da un farmaco partecipino alla sperimentazione offre un altro vantaggio che arriva dopo. "Possiamo scoprire farmaci e vederli avere successo nelle sperimentazioni", ha detto Raphael, "ma i prossimi risultati non saranno altrettanto buoni se non c'è nessuno che possiede queste innovazioni e lavora per renderle convenienti e accessibili. Non volevamo che questo farmaco rimanesse su uno scaffale."

Per Raffaello l’esito dei processi fu a dir poco un miracolo. "È sorprendente che tu abbia bisogno di iniezioni solo due volte l'anno." Ha detto che la sorpresa più grande per lei è stata l'efficacia al 100% nello Scopo 1. "È stato anche sorprendente che si trattasse di una sperimentazione così breve". Nel 2024, la sperimentazione è stata interrotta anticipatamente a causa del successo già dimostrato, il che significa che il farmaco avrebbe potuto essere disponibile prima. “Quando è arrivata la notizia”, ha detto, “l’Africa si è fermata”.

"Le sperimentazioni Scopo 1 e 2 sono esempi di come svolgere un lavoro migliore garantendo che le persone che un giorno vorranno utilizzare i farmaci abbiano voce in capitolo", ha affermato Ranney. "Ciò accelera l'implementazione del farmaco dall'altra parte."

Raphael sa che la ricerca su questo farmaco in grado di cambiare la vita è iniziata decenni fa nel laboratorio di Sundquist con gli studi su un capside virale.

"Questo lavoro ha cambiato il modo in cui le persone pensano ai capsidi virali", ha detto Sundquist. “Significava che altre persone potevano considerare i capsidi come bersagli farmacologici”.

Il futuro della ricerca di base che cambia la vita

Tuttavia, oggi, con i tagli ai finanziamenti alla ricerca di base in atto negli Stati Uniti, la preoccupazione aumenta. "Se c'è un punto debole nella pipeline e le persone non sanno a cosa mirano", ha detto Sundquist, "allora i farmaci non verranno sviluppati".

“La mia preoccupazione mentre vediamo tagliare i finanziamenti per la scienza”, ha detto Ranney, “è che potremmo non sentire pienamente gli effetti a catena per 10 o 20 anni perché può volerci così tanto tempo prima che le scoperte siano incorporate nella vita delle famiglie e degli individui”.

Raphael teme che i tagli “metteranno fuori dalla finestra i farmaci salvavita”. Anche se il lenacapavir viene paragonato a un vaccino contro l’HIV, non lo è. "Questa non è la svolta definitiva per la prevenzione dell'HIV. Senza finanziamenti continui per la prevenzione e il sostegno, non avremo le scoperte di domani", ha affermato.

Programmi come il Piano di emergenza presidenziale per il soccorso contro l’AIDS, o PEPFAR – che è stato una parte essenziale della salute globale da quando è stato creato dal presidente George W. Bush nel 2003, sono fondamentali per sostenere la prevenzione dell’HIV. Uno studio pubblicato inAnnali di medicina internaNel febbraio di quest’anno, è stato riferito che l’eliminazione del PEPFAR porterebbe a 601.000 decessi correlati all’HIV e 565.000 nuove infezioni da HIV in Sud Africa in 10 anni.

Il 30 aprile 2025 è scaduta l'attuale autorizzazione a breve termine di PEPFAR. "Il finanziamento logico per la distribuzione del lenacapavir nel mondo in via di sviluppo verrebbe da Pepfar, un programma che ha avuto molto successo e ha salvato così tante vite, ma è fondamentalmente basato sul supporto vitale", ha detto Sundquist. “Ciò significa che il lenacapavir corre davvero il rischio di non essere ampiamente distribuito nei luoghi in cui è maggiormente necessario”.

Ranney ha affermato che la sua speranza è che la selezione dei vincitori del premio di quest'anno serva a ricordare agli scienziati l'importanza di tutte le fasi dell'innovazione scientifica e la libertà della scienza di perseguire grandi idee. “È importante finanziare la ricerca di base perché non sappiamo mai quale sarà la prossima scoperta che cambierà il mondo”.

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