Ilgai veikiantis ŽIV vaistas sukurtas dešimtmečius trukusių tyrimų ir propagavimo dėka

Ilgai veikiantis ŽIV vaistas sukurtas dešimtmečius trukusių tyrimų ir propagavimo dėka

Ieškant vaistų, rezultatai visuomenei gali būti ypač galingi, kai estafetę iš atsidavusių akademinių mokslininkų į novatorišką įmonę perduoda patikimi bendruomenės gynėjai.

Dėl šių indėlių serijos mes dabar tvirtiname, kad tai pirmasis ŽIV vaistas, užtikrinantis ilgalaikę apsaugą nuo infekcijos – pašalinantis žmonių poreikį kasdien vartoti piliules. Už vaidmenį užtikrinant, kad vaistas, lenakapaviras, atgytų ir pateko į rinką, AAAS Mani L. Bhaumikik Metų proveržis įteiktas Jutos universiteto biochemijos katedros katedrai Wesley Sundquist. Moupali DAS, Gilead Sciences klinikinės plėtros, ŽIV prevencijos ir pediatrijos viceprezidentas; ir Yvette Raphael, ŽIV prevencijos propagavimo Afrikoje įkūrėja ir vykdomoji direktorė.

„Šie asmenys atstovauja trims sričiai, kurių reikia norint sukurti naują mokslą, o paskui jį paversti pasauliui tokiu būdu, kuris tikrai galėtų pakeisti.MokslasŽurnalo vyriausiasis redaktorius Holdenas Thorpas – kuris išrinko nugalėtojus.

„Džiaugiuosi, kaip šie trys pasakoja apie kelionę, kurios reikia, kad vaistas atgytų“, – sakė komiteto autorius Williamas Powderly, Vašingtono universiteto Medicinos mokyklos Infekcinių ligų skyriaus vienas iš direktorių. „Tam reikia kelių žmonių, įgūdžių ir partnerių.

2023 m. 39,9 milijono žmonių visame pasaulyje gyveno ŽIV, o tai per metus užkrečia daugiau nei 1 milijoną žmonių.

Net po dešimtmečius trukusių tyrimų nėra išgydoma ŽIV sukelta liga, AIDS. Tačiau lenakapaviras, atsiradęs tiriant ŽIV kūgio formos kapsidės baltymą, yra artimas ir beveik visiškai apsaugo nuo naujų ŽIV infekcijų atsiradimo. Vaistas apsaugo žmones šešis mėnesius su kiekvienu šūviu.

„Šis vaistas yra nepaprastas – arčiausiai mūsų turimos vakcinos“, – sakė Ranney. Ji paaiškino, kad ji ir daugelis jos kolegų pateko į visuomenės sveikatos bendruomenę AIDS pandemijos įkarštyje 1980-aisiais ir 1990-aisiais. "Šis vaistas yra už drąsiausių svajonių, apie kuriuos daugelis iš mūsų galėjo įsivaizduoti."

Atpažinti žmones, slypinčius už tokių reikšmingų mokslo pasiekimų, yra pagrindinė filosofijos mokslų daktaro Spenderio Mani L. Bhaumiko filosofija. – Fizikas, daug prisidėjęs kuriant aukšto lygio lazerius, taip pat AAA irMokslasŽurnalų šeima.

„Neįveikiamų fizinio pasaulio dalių, tokių kaip virusinis kapsidas, tyrimas yra labai svarbus mokslinėms naujovėms“, - sakė Bhaumikas. "Ir užtikrinti, kad fundamentinių tyrimų įžvalgas galėtų pritaikyti ir pasitikėti tie, kuriems jie tarnauja – dabar labiau nei bet kada. Džiaugiuosi, kad šiais metais pripažinimas skirtas žmonėms, dirbantiems sektoriuose, kurių griežtas požiūris įneša tokį vertingą indėlį."

Mani L. Bhaumik Metų proveržio apdovanojimas buvo įsteigtas 2022 m., kai Bhaumikas pažadėjo 11,4 mln. USD: didžiausias per visą organizacijos istoriją. Apdovanojimas remia 250 000 USD piniginį prizą kasmet iki trijų mokslininkų ar tyrėjų, kurių darbas geriausiai remia apdovanojimą.MokslasMetų proveržis, žurnalo išrinktas geriausiu metų mokslo pasiekimu. 2024 m.MokslasLenacapaviras pavadino naujausią proveržį.

ŽIV kapsido kartografavimas

Sundquistas, kuris 1992 m. persikėlė į Jutos universitetą kaip docentas, suvaidino pagrindinį vaidmenį kuriant vaistą, nors jo darbas nebuvo iš karto pripažintas. „Sundquistas laboratorijoje praleido daugybę valandų, padarė svarbų atradimą ir kurį laiką stebėjo, kaip jis stovi lentynoje, o tai gali atsitikti pagrindiniuose moksluose“, - sakė Ranney.

Jo indėlis, kurį jis pradėjo Jutoje įsikūrusioje laboratorijoje, parodė ŽIV viruso kapsidinio baltymo struktūrą ir funkcijas. Sundquistas daugiausia dėmesio skyrė kapsidui, nes žinojo, kad mirčių nuo ŽIV visame pasaulyje daugėja ir kad dauguma mokslininkų, tiriančių ŽIV gydymą, nagrinėjo viruso fermentus. "Mes norėjome dirbti su vienu unikalios problemos aspektu, - sakė jis, - ir mus patraukė neįprasta kapsido kūgio forma."

Iki Sundquist darbo mokslininkai manė, kad kapsidas, apimantis viruso genetinę medžiagą, daugiausia buvo struktūrinis elementas. Jie nemanė, kad tai ypač „vaistas“ taikinys, ypač lyginant su fermentais, iš dalies todėl, kad jis buvo laikomas labai stabiliu.

Dirbdamas su komanda, Sundquist išleido laikraštį 1996 mMokslasTai apibrėžė kapsido architektūrą. Tai padėjo pagrindą 2003 m. atliktam tyrimuiVirusologijos žurnalaskuriame jis ir kolegos parodė, kad sutrikus ŽIV kapsidui, net ir subtiliais būdais, buvo sutrikdyta ir viruso replikacija.

"Tai buvo netikėta", - sakė Sundquistas.

Sąmoningai sukurti klinikiniai tyrimai

Tačiau net jei šie svarbūs atradimai būtų padaryti, nebuvo akivaizdu, kad kapsidas būtų lengvai paverstas narkotikų taikiniu. Tačiau Sundquistas nemanė, kad po to, kai jis ir jo kolegos paskelbė savo 2003 m. rezultatus, prireikė labai daug laiko, kai Gilead Sciences susisiekė su jais.

Įmonės virusologas Tomas Cihlář lankėsi Sundquist laboratorijose. Cihlář, sužavėtas savo atradimų, grąžino juos savo kolegoms. Gilead komanda norėjo išsiaiškinti, ar jie galėtų panaudoti Sundquist įžvalgas apie tai, kaip užkirsti kelią viruso dauginimuisi, kurdami ilgiau veikiančius ŽIV vaistus žmonėms, sergantiems ŽIV. Nors priežiūros standartas – kombinuotas antiretrovirusinis gydymas – veikė gerai, jai reikėjo kasdienių vaistų.

Speciali „Gilead Sciences“ mokslininkų grupė parodė atkaklumą, nes prireikė daugiau nei dešimtmečio (pradedant 2006 m.), kad būtų sukurtas vaistas, pagrįstas Sundquist išvadomis. Tuo metu Johnas Linkas, tuometinis Gileado medicinos chemijos viceprezidentas, ir jo kolegos patikrino tūkstančius molekulių, kad nustatytų stiprų kapsidų inhibitorių.

„Kartais manome, kad pramonė neturi galios“, – sakė Ranney. „Bet čia buvo apie 15 metų – užklumpa ir prasideda – ir Gileadas kaip institucija toliau palaikė kapsidų inhibitorius.

Molekulės savybės reiškė, kad jos poveikis gali būti pratęstas ilgiau nei šešis mėnesius, o tai yra daug žadanti galimybė pacientams, kurie kovoja su kasdieniais vaistais.

2018 m. Gilead atliko pirmąjį lenakapaviro injekcinės versijos, skirtos ŽIV užsikrėtusiems žmonėms, bandymą. „Pirmojo 1 fazės tyrimo metu buvau medicinos stebėtojas“, – sakė DAS, šių metų Bhaumikiko Metų proveržio apdovanojimo laimėtojas daugelio Gilead Sciences komandų, dirbančių su lenakapaviru, vardu. Tai reiškė, kad DAS, apmokytas gydytojas, pateikė ekspertų rekomendacijas, kad patvirtintų tyrimo dalyvių saugumą.

Tuo metu Gilead daugiausia dėmesio skyrė lenakapaviro įvertinimui ŽIV gydymui. Tačiau realybė buvo tokia, kad veiksmingi gydymo būdai, tokie kaip antiretrovirusiniai vaistai, jau egzistuoja. Tuo tarpu daugelis žmonių visame pasaulyje vis dar turėjo didelę riziką užsikrėsti ŽIV.

"Prisimenu, kad mačiau pirmojo gydymo lenakapaviru tyrimo rezultatus ir galvojau, kad šis vaistas dėl savo molekulinių savybių taip pat gali būti labai geras profilaktikai." Dasas pasakė: „Iš karto pagalvojau, kaip mes galėtume tai panaudoti prevencijai?

Kitas žingsnis į priekį buvo išsiaiškinti, kaip geriausiai įvertinti šį vaistą, kad būtų išvengta ŽIV.

„Gileadas jau buvo įkūręs įmonę kaip geriamųjų antiretrovirusinių vaistų, kaip būtinos profilaktikos, naudojimo lyderę“, – sakė Šiaurės Karolinos universiteto Chapel Hill Pasaulinės sveikatos ir infekcinių ligų instituto direktorius Myronas Cohenas ir taip pat buvo nugalėtojus atrinkusiame komitete. "Tačiau daugeliui žmonių buvo sunku išlaikyti kasdienių geriamųjų tablečių vartojimą. Ilgai veikiančių vaistų, ypač injekcinių, kūrimas tapo svarbiu tikslu."

DAS atliko svarbų vaidmenį, kai Gilead Sciences priėmė šį sprendimą. „Ji buvo pagrindinis asmuo, sukūręs tyrimus, kad gautų įrodymų, kad tai taip pat tinka prevencijai“, - sakė Powderly.

Jos vadovavimas buvo svarbus formuojant klinikinius tyrimus, žinomus kaip „Purpor 1“ ir „Purpose 2“, kurie prasidėjo 2021 m. ir yra viena iš išsamiausių kada nors vykdytų ŽIV prevencijos programų. Bandymai buvo kruopščiai suplanuoti, kad būtų įtraukti žmonės, kuriems labiausiai reikia prevencinės priežiūros, ir žmonės, kuriems ankstesnių bandymų metu buvo nepatenkinta. Tai apėmė bandymų vietų įrengimą tose vietose, kur dažniausiai pasitaiko infekcijų.

„Buvo daug kartų, kai kurdami šią testavimo programą turėjome pakeisti širdis ir mintis, nes daug ką darėme kitaip“, – sakė ji. Didžioji dalis to buvo susiję su nauju dizainu ir pačiu lenakapaviru, taip pat su tuo, kas buvo įtraukta. DAS priminė istoriją apie jauną afrikietę paauglę, kuri buvo nėščia ir atvyko į suinteresuotųjų šalių susitikimą Kigalyje, Ruandoje. Šiame „Gilead“ organizuotame susitikime dalyvavo bendruomenės atstovai, vyriausybės pareigūnai, reguliavimo institucijos, etikos specialistai, profilaktikos tyrėjų atstovai ir išankstinės sąlygos, kuriuos „Gilead“ subūrė, kad aptartų, kaip geriausiai parengti ir įgyvendinti parengiamuosius tyrimus cislyčių moterims. „Įsitikinkite, kad tokie žmonės kaip aš turi galimybę išlaikyti egzaminus“, – mums pasakė ši moteris. Niekada jos nepamiršiu. “

Das tvirtai tiki, kad geresnis mokslas vyksta, kai įtraukiami visi. „Tai ne labdara“, – sakė ji. „Tai geras mokslas“.

1 tikslo tyrime buvo įvertintas lenakapaviras cislyčių moterims ir paauglėms Afrikoje į pietus nuo Sacharos ir Ugandoje, kur kai kurios moterys planuoja kasdien vartoti geriamuosius preparatus. Kai kurios tyrime dalyvavusios moterys pastojo. 2024 m. liepos mėn. paskelbti 1 tikslo rezultatai parodė, kad lenakapaviras du kartus per metus buvo 100% efektyvus užkertant kelią infekcijoms, o tai yra didžiulis rezultatas. „Buvo labai įdomu pamatyti pirmuosius lenakapaviro rezultatus moterų ŽIV prevencijai“, – sakė Das.

2 tikslu DAS ir jos komanda įdarbino dalyvius iš vietų, kuriose ankstesniuose ŽIV klinikiniuose tyrimuose buvo neproporcingai paveiktas ir nepakankamai atstovaujamas ŽIV, įskaitant Jungtinių Valstijų, Brazilijos, Tailando, Pietų Afrikos, Peru, Argentinos ir Meksikos dalis. Tyrimo metu buvo įvertinta, kad lenakapaviras užkerta kelią ŽIV įvairiems cislyčių vyrams ir skirtingoms lyčių populiacijoms. 2024 m. lapkritį paskelbti rezultatai parodė, kad šis vaistas sumažino naujų infekcijų skaičių 96%.

Powderly teigė, kad ilgametis Gilead Sciences tyrėjų darbas, vedantis į DAS pastangas, buvo labai svarbus.

„Žmogaus balsas yra svarbus“

Daugeliui žmonių ŽIV vaistai reikalingi tikslingų bandymų centre, nes tai buvo įmanoma dėl svarbios partnerės – kitos šių metų Bhaumiko Metų proveržio nugalėtojos: Yvette Raphael.

Dasas ir Raphaelis susitiko Kigalyje, Ruandoje 2019 m., likus dvejiems metams iki tikslinių bandymų pradžios, tame pačiame suinteresuotųjų šalių susitikime, kuriame DAS ir Gileado suburta grupė išgirdo jaunos nėščios afrikietės apie tokių žmonių kaip ji įtraukimą į teisminius procesus. „Yvette tikrai norėjo sužinoti, ką darytume kitaip“, – sakė Dasas.

Raphaelis, ŽIV prevencijos advokatas ir bendruomenės lyderis, gyvenantis su ŽIV, anksčiau dalyvavo ŽIV narkotikų bandymuose. „Žinojome, kad ankstesni auditai padarė klaidų“, – sakė ji.

„Rafaelis buvo pripažintas nenuilstamu ir apgalvotu šalininku kuriant ŽIV prevencijos strategijas moterims“, – sakė Cohenas. „Jūsų dalyvavimas kuriant lenakapavirą – palaikant patikimus ryšius su Gilead ir tyrimo dalyviais bei jų bendruomenėmis – buvo labai svarbus šių tyrimų sėkmei.

Rafaelis kovojo siekdamas užtikrinti, kad ŽIV užsikrėtę žmonės turėtų prieigą prie informacijos apie naujas gydymo galimybes, įskaitant ilgalaikį gydymą, galintį pagerinti gyvenimo kokybę. Afrikoje, ypač tarp Afrikos moterų, problemos, susijusios su ŽIV prevencijos strategijomis (daugiausia kasdien vartojamų tablečių pavidalu), išliko. Narkotikai, kurie veikė vyrus, iš dalies neveikė moterų, nes dėl socialinių priežasčių moterims buvo sunkiau kasdien išgerti tabletes.

„Moterims būtų geriau sušvirkšti injekciją“, - sakė Powderly. „Tačiau bendruomenės pasitikėjimas ir įsitraukimas buvo labai svarbūs.

Raphaelis, kuris 2019–2024 m. ėjo 1 tikslo patariamosios tarybos pirmininko pareigas, papasakojo Gilead apie didžiausius Afrikos bendruomenės iššūkius.

"Mes norėjome, kad lenakapaviro bandymuose dalyvautų jauni žmonės, kad vaistas būtų patvirtintas jiems nuo pat pradžių", - sakė Raphaelis. Kadangi jauniems žmonėms reikia tėvų sutikimo, ji padėjo tėvams patarti, ar jų paaugliai vaikai galėtų dalyvauti.

„Taip pat buvo labai svarbu, kad būtų įtrauktos nėščios moterys“, – sakė Rafaelis. "Mes norėjome būti tikri, kad kai šis vaistas bus patvirtintas, nėščios moterys galėtų jį gauti."

Jų pastangos atsipirko, o procedūros, kurias atliko 1 tyrimas, įskaitant moteris, nėščias moteris ir paauglius, buvo sujungtos.

„Klinikiniai tyrimai niekada nebūtų buvę tokie sėkmingi, kaip buvo, jei ne Rafaelis“, – sakė Thorpas.

„Žmogaus balsas yra toks pat svarbus kaip ir mokslas, kurį reikia išversti realiame pasaulyje“, - sakė Ranney. "Yvette's vadovavimas yra puikus pavyzdys, kaip daromas puikus mokslas."

Savo ruožtu Rafaelis teigė, kad jos bendradarbiavimas su Dasu, kai jie abu mokėsi ir pastūmėjo vienas kitą, buvo labai svarbus.

„Noriu pripažinti Moupali bebaimiškumą kuriant didesnį bendruomenės dalyvavimą“, – sakė Rafaelis. "Mes ją pavadinome" Plyšiuku"... Aš dalyvavau ŽIV prevencijos tyrimuose 25 metus ir kiekvieną kartą darytume geriau. Manau, kad su Moupali tai yra geriausias dalykas, kurį padarėme."

Užtikrinimas, kad labiausiai narkotikų paveikti žmonės dalyvautų bandymuose, suteikia dar vieną naudą, kuri atsiranda vėliau. "Galime atrasti narkotikus ir pamatyti, kaip jiems sekasi bandymai, - sakė Rafaelis, - bet kiti rezultatai nebus tokie geri, jei nebus kam šios naujovės ir dirbti, kad jos būtų įperkamos ir prieinamos. Nenorėjome, kad šis vaistas stovėtų lentynoje."

Rafaeliui bandymų rezultatas buvo tiesiog stebuklas. „Nuostabu, kad injekcijų reikia tik du kartus per metus. Ji teigė, kad didžiausias netikėtumas jai buvo 100 % 1 tikslo efektyvumas. 2024 m. bandymas buvo sustabdytas anksčiau, nes jis jau buvo sėkmingas, o tai reiškia, kad vaistas gali būti prieinamas anksčiau. „Kai ši žinia pasklido, – sakė ji, – Afrika stovėjo vietoje.

„1 ir 2 tikslo bandymai yra pavyzdžiai, kaip geriau atlikti darbą užtikrinant, kad žmonės, norintys vieną dieną vartoti narkotikus, turėtų balsą“, – sakė Ranney. "Tai pagreitina narkotikų įgyvendinimą iš kitos pusės."

Rafaelis žino, kad šio gyvenimą keičiančio vaisto tyrimai prasidėjo prieš dešimtmečius Sundquist laboratorijoje, tiriant viruso kapsidą.

„Šis darbas pakeitė žmonių mąstymą apie virusines kapsidas“, - sakė Sundquistas. „Tai reiškė, kad kiti žmonės gali galvoti apie kapsidus kaip apie narkotikų taikinius.

Gyvenimą keičiančių pagrindinių tyrimų ateitis

Tačiau šiandien, kai JAV mažinamas fundamentinių tyrimų finansavimas, susirūpinimas didėja. Sundquistas sakė: „Jeigu yra kuriamas silpnumas ir žmonės nežino, į ką taikosi, tada vaistai nebus sukurti.

„Mano susirūpinimas, kad finansavimas mokslui buvo sumažintas, – sakė Ranney, – kad 10 ar 20 metų galime visiškai nepajusti bangavimo poveikio, nes gali užtrukti tiek laiko, kol atradimai bus įtraukti į šeimų ir asmenų gyvenimus.

Rafaelis yra susirūpinęs, kad sumažinus „gyvybę gelbstinčius vaistus išmes pro langą“. Nors lenakapaviras lyginamas su vakcina nuo ŽIV, ji nėra viena. "Tai nėra galutinis proveržis ŽIV prevencijos srityje. Be nuolatinio finansavimo prevencijai ir propagavimui, rytojaus proveržių neturėsime", - sakė ji.

Tokios programos kaip Prezidento pagalbos AIDS planas arba PEPFAR, kuri buvo esminė pasaulinės sveikatos dalis nuo tada, kai ją 2003 m. sukūrė prezidentas George'as W. Bushas, ​​yra labai svarbios remiant ŽIV prevenciją. Tyrimas, paskelbtas mVidaus ligų metraščiaiŠių metų vasarį ji pranešė, kad pašalinus PEPFAR, Pietų Afrikoje per 10 metų miršta 601 000 su ŽIV susijusių mirčių ir 565 000 naujų ŽIV infekcijų.

2025 m. balandžio 30 d. pasibaigė dabartinis trumpalaikis PEPFAR leidimas. „Logiškas finansavimas lenakapaviro platinimui besivystančiose šalyse gautų iš Pepfar – programos, kuri buvo labai sėkminga ir išgelbėjo tiek daug gyvybių, tačiau iš esmės skirta gyvybei palaikyti“, – sakė Sundquistas. "Tai reiškia, kad lenakapaviras tikrai rizikuoja, kad jis nebus plačiai paplitęs tose vietose, kur jo labiausiai reikia."

Ranney teigė, kad tikisi, kad šių metų premijos laureatų atranka primins mokslininkams visų mokslo inovacijų etapų svarbą ir mokslo laisvę siekti didelių idėjų. „Svarbu finansuoti fundamentinius tyrimus, nes niekada nežinome, koks bus kitas pasaulį keičiantis atradimas.

Šaltiniai: