Ilgstošas ​​​​darbības HIV zāles ir radušās gadu desmitiem ilgušu pētījumu un aizstāvības rezultātā

Ilgstošas ​​​​darbības HIV zāles ir radušās gadu desmitiem ilgušu pētījumu un aizstāvības rezultātā

Meklējot zāles, rezultāti sabiedrībai var būt īpaši spēcīgi, ja stafeti no mērķtiecīgiem akadēmiskiem zinātniekiem nodod novatoriskam uzņēmumam ar uzticamu kopienas aizstāvju starpniecību.

Pateicoties šim ieguldījumu virknei, tas, ko mēs tagad apgalvojam, ir pirmais HIV medikaments, kas nodrošina ilgstošu aizsardzību pret infekciju, novēršot cilvēku nepieciešamību pēc ikdienas tabletēm. Par savu lomu zāļu, lenakapavīra, nodrošināšanā, AAAS Mani L. Bhaumikik Gada izrāviens tiek piešķirts Jūtas Universitātes bioķīmijas katedrai Veslijam Sundkvistam. Moupali DAS, Gilead Sciences klīniskās attīstības, HIV profilakses un pediatrijas viceprezidents; un Yvette Raphael, HIV profilakses aizstāvības Āfrikā līdzdibinātāja un izpilddirektore.

"Šie indivīdi pārstāv trīs virzienus, kas nepieciešami, lai radītu jaunu zinātni un pēc tam pārvērstu to pasaulei tādā veidā, kas patiešām spēj radīt pārmaiņas."ZinātneŽurnāla galvenais redaktors Holdens Torps – kurš izvēlējās uzvarētājus.

"Es biju sajūsmā par to, kā šie trīs stāsta par ceļojumu, kas nepieciešams, lai atdzīvinātu zāles," sacīja komitejas autors Viljams Pūderlijs, Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolas infekcijas slimību nodaļas līdzdirektors. "Tam nepieciešami vairāki cilvēki, prasmes un partneri."

2023. gadā 39,9 miljoni cilvēku visā pasaulē dzīvoja ar HIV, inficējot vairāk nekā 1 miljonu cilvēku gadā.

Pat pēc gadu desmitiem ilgiem pētījumiem nav iespējams izārstēt HIV izraisīto slimību, AIDS. Taču lenakapavirs, kas radās HIV konusveida kapsīda proteīna pētījumos, ir tuvu un gandrīz pilnībā novērš jaunu HIV infekciju rašanos. Zāles aizsargā cilvēkus sešus mēnešus ar katru šāvienu.

"Šīs zāles ir ārkārtējas - vistuvāk mūsu rīcībā esošajai vakcīnai," sacīja Rannijs. Viņa paskaidroja, ka viņa un daudzi viņas kolēģi ienāca sabiedrības veselības aprindās AIDS pandēmijas kulminācijā 1980. un 1990. gados. "Šīs zāles ir ārpus trakākajiem sapņiem, ko daudzi no mums būtu varējuši iedomāties."

Atpazīt cilvēkus, kas ir aiz tik nozīmīgiem zinātnes sasniegumiem, ir Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. pamatfilozofija. – Fiziķis ar neskaitāmu ieguldījumu augsta līmeņa lāzeru, kā arī AAA unZinātneŽurnālu saime.

"Neatrisināmu fiziskās pasaules daļu, piemēram, vīrusu kapsīda, zondēšana ir būtiska zinātniskajai inovācijai," sacīja Bhaumiks. "Un lai nodrošinātu, ka fundamentālo pētījumu atziņas var izmantot un uzticēties tiem, kam tie kalpo – tagad vairāk nekā jebkad agrāk. Esmu gandarīts, ka šogad atzinību saņem cilvēki nozarēs, kuru stingrā pieeja sniedz tik vērtīgu ieguldījumu."

Mani L. Bhaumik Gada izrāviena balva tika izveidota 2022. gadā ar 11,4 miljonu ASV dolāru apņemšanos no Bhaumik: lielākā balva organizācijas vēsturē. Balva atbalsta naudas balvu USD 250 000 apmērā gadā līdz trim zinātniekiem vai pētniekiem, kuru darbs vislabāk atbalsta balvuZinātneGada izrāviens, žurnāla izvēle par gada labāko pētniecības sasniegumu. 2024. gadāZinātneLenacapavir nosauca jaunāko sasniegumu.

HIV kapsīda kartēšana

Sundkvistam, kurš 1992. gadā pārcēlās uz Jūtas universitāti kā docents, bija galvenā loma zāļu izstrādē, lai gan viņa darbs netika uzreiz atzīts. "Sundkvists laboratorijā pavadīja neskaitāmas stundas, izdarīja kritisku atklājumu un pēc tam kādu laiku vēroja, kā tas nosēdās plauktā, kas var notikt pamatzinātnēs," sacīja Rannijs.

Viņa ieguldījums, ko viņš sāka ar savu Jūtas štata laboratoriju, parādīja HIV vīrusa kapsīda proteīna struktūru un funkcijas. Sundkvists koncentrējās uz kapsīdu, jo viņš zināja, ka HIV nāves gadījumu skaits visā pasaulē pieaug un ka lielākā daļa zinātnieku, kas pētīja HIV ārstēšanu, aplūko vīrusa enzīmus. "Mēs vēlējāmies strādāt pie viena unikālās problēmas aspekta," viņš teica, "un mūs piesaistīja kapsīda neparastā konusa forma."

Līdz pat Sundkvista darbam zinātnieki uzskatīja, ka kapsīds, kas aptver vīrusa ģenētisko materiālu, lielā mērā ir strukturāls elements. Viņi to neuzskatīja par īpaši “zāģējamu” mērķi, jo īpaši salīdzinājumā ar fermentiem, daļēji tāpēc, ka tas tika uzskatīts par ļoti stabilu.

Strādājot ar komandu, Sundquist 1996. gadā izdeva laikrakstuZinātneTas noteica kapsīda arhitektūru. Tas lika pamatu pētījumam 2003. gadāVirusoloģijas žurnālskurā viņš un kolēģi parādīja, ka tad, kad HIV kapsīds tika izjaukts, pat smalkos veidos, tika traucēta arī vīrusu replikācija.

"Tas bija negaidīti," sacīja Sundkvists.

Apzināti izstrādāti klīniskie pētījumi

Tomēr pat tad, ja šie kritiskie atklājumi tiktu veikti, nebija acīmredzams, ka kapsīdu varētu viegli pārvērst par narkotiku mērķi. Savukārt Sundkvistam nešķita, ka pagāja ļoti ilgs laiks pēc tam, kad viņš un viņa kolēģi publicēja savus 2003. gada rezultātus, līdz Gilead Sciences ar viņiem sazinājās.

Uzņēmuma virusologs Tomas Cihlář apmeklēja Sundquist’s Labs. Cihlář, iespaidots par saviem atklājumiem, atgrieza tos saviem kolēģiem. Gilead komanda vēlējās noskaidrot, vai viņi varētu izmantot Sundquist ieskatus par to, kā kavēt vīrusu replikāciju, lai izstrādātu ilgstošas ​​​​darbības HIV zāles cilvēkiem, kuri dzīvo ar HIV. Lai gan aprūpes standarts – kombinētā pretretrovīrusu terapija – darbojās labi, tai bija nepieciešamas ikdienas zāles.

Specializēta Gilead Sciences zinātnieku grupa parādīja neatlaidību, jo pagāja vairāk nekā desmit gadi (sākot ar 2006. gadu), lai izstrādātu zāles, pamatojoties uz Sundquist atklājumiem. Tajā brīdī Džons Links, toreizējais Gileādas medicīniskās ķīmijas viceprezidents, un viņa kolēģi pārbaudīja tūkstošiem molekulu, lai identificētu spēcīgu kapsīdu inhibitoru.

"Mēs dažreiz domājam, ka nozarei nav varas," sacīja Rannijs. "Bet tas šeit pastāvēja apmēram 15 gadus — sākas un sākas, un Gilead kā institūcija turpināja atbalstīt kapsīdu inhibitorus."

Molekulas īpašības nozīmēja, ka tās iedarbību var pagarināt ilgāk par sešiem mēnešiem, kas ir daudzsološa iespēja pacientiem, kuri cīnās ar ikdienas medikamentiem.

Gilead veica pirmo izmēģinājumu ar lenakapavīra injicējamo versiju cilvēkiem ar HIV 2018. gadā. “Es biju medicīniskais uzraudzītājs pirmajā 1. fāzes izmēģinājumā,” sacīja DAS, šī gada balvas Bhaumikik par Gada izrāvienu ieguvējs daudzo Gilead Sciences komandu vārdā, kas strādā ar lenacapaviru. Tas nozīmēja, ka DAS, apmācīts ārsts, sniedza ekspertu norādījumus, lai apstiprinātu izmēģinājuma dalībnieku drošību.

Tajā laikā Gilead koncentrējās uz lenakapavīra novērtēšanu HIV ārstēšanai. Tomēr realitāte bija tāda, ka jau pastāvēja efektīvas ārstēšanas metodes, piemēram, pretretrovīrusu līdzekļi. Tikmēr daudzi cilvēki visā pasaulē joprojām bija pakļauti augstam riskam iegūt HIV.

"Es atceros, ka redzēju rezultātus no pirmā pētījuma par ārstēšanu ar lenakapaviru un domāju, ka šīs zāles - to molekulāro īpašību dēļ - varētu būt arī ļoti labas profilaksei." Das teica: "Es uzreiz domāju: kā mēs to varētu izmantot profilaksei?"

Nākamais solis uz priekšu bija izdomāt, kā vislabāk novērtēt šīs zāles, lai novērstu HIV.

"Gileads jau bija izveidojis uzņēmumu kā līderi perorālo pretretrovīrusu līdzekļu lietošanā kā priekšnosacījumu profilaksei," sacīja Mairons Koens, Ziemeļkarolīnas Universitātes Pasaules veselības un infekcijas slimību institūta direktors Čepelhilā un arī bija komitejā, kas izvēlējās uzvarētājus. "Bet daudziem cilvēkiem bija grūti uzturēt ikdienas perorālo tablešu lietošanu. Ilgstošas ​​darbības līdzekļu, īpaši injicējamo līdzekļu, izstrāde kļuva par svarīgu mērķi."

DAS spēlēja izšķirošu lomu, kad Gilead Sciences pieņēma šo lēmumu. "Viņa bija galvenā persona, kas izveidoja pētījumus, lai iegūtu pierādījumus, ka tas darbojas arī profilakses nolūkos," sacīja Pouderlija.

Viņas vadība bija svarīga, veidojot klīniskos pētījumus, kas pazīstami kā Purpor 1 un Purpose 2 un kuri sākās 2021. gadā un ir vienas no visaptverošākajām HIV profilakses programmām, kas jebkad veiktas. Izmēģinājumi tika rūpīgi izstrādāti, lai iekļautu cilvēkus, kuriem visvairāk nepieciešama profilaktiskā aprūpe, un tos cilvēkus, kuriem iepriekšējie izmēģinājumi bija visvairāk pakļauti. Tas ietvēra testēšanas vietu izveidi vietās, kur inficēšanās notiek visvairāk.

"Bija daudzas reizes, kad mums bija jāmaina sirdis un domas, izstrādājot šo testēšanas programmu, jo mēs daudzas lietas darījām savādāk," viņa teica. Liela daļa no tā bija saistīta ar jauno dizainu un pašu lenakapaviru, kā arī to, kas tika iekļauts. DAS atgādināja stāstu par jaunu Āfrikas pusaudzi, kura bija stāvoklī un ieradās uz ieinteresēto personu sanāksmi Kigali, Ruandā. Šajā Gilead organizētajā sanāksmē piedalījās kopienas pārstāvji, valdības amatpersonas, regulatori, ētikas speciālisti, profilaktisko izmeklētāju pārstāvji un priekšnosacījumi, kurus Gilead pulcēja, lai apspriestu, kā vislabāk izstrādāt un īstenot sagatavošanas izmēģinājumus cisdzimuma sievietēm. “Pārliecinieties, ka tādiem cilvēkiem kā es ir iespēja kārtot eksāmenus,” šī sieviete mums teica. Es nekad viņu neaizmirsīšu. "

Das ir stingri pārliecināts, ka labāka zinātne notiek, ja tiek iekļauti visi. "Tā nav labdarība," viņa teica. "Tā ir laba zinātne."

1. mērķa pētījumā tika novērtēts lenakapavirs cisdzimuma sievietēm un pusaudžu meitenēm Subsahāras Āfrikā un Ugandā, kur dažas sievietes plāno katru dienu lietot perorālos preparātus. Dažas no pētījumā iesaistītajām sievietēm kļuva stāvoklī. 1. mērķa rezultāti, kas publicēti 2024. gada jūlijā, parādīja, ka lenakapavirs divas reizes gadā nodrošināja 100% efektivitāti infekciju novēršanā, kas ir milzīgs rezultāts. "Bija tik aizraujoši redzēt pirmos rezultātus par lenakapaviru HIV profilaksei sievietēm," sacīja Das.

2. mērķim DAS un viņas komanda pieņēma darbā dalībniekus no vietām, kuras iepriekšējos HIV klīniskajos pētījumos bija nesamērīgi skārusi un nepietiekami pārstāvēta HIV, tostarp Amerikas Savienoto Valstu, Brazīlijas, Taizemes, Dienvidāfrikas, Peru, Argentīnas un Meksikas. Pētījumā tika novērtēts lenakapavirs HIV profilaksei dažādiem cisdzimuma vīriešiem un dažādām dzimumu grupām. 2024. gada novembrī publicētie rezultāti parādīja, ka zāles samazināja jaunu infekciju skaitu par 96%.

Pulverlijs sacīja, ka Gilead Sciences pētnieku gadiem ilgs darbs, kas noveda pie DAS centieniem, bija ļoti svarīgs.

"Cilvēka balss ir svarīga"

Lielākajai daļai cilvēku HIV zāles ir vajadzīgas mērķtiecīgu izmēģinājumu centrā, kā tas bija iespējams, pateicoties svarīgam partnerim - citai šī gada Bhaumikas gada izrāviena uzvarētājai: Ivetai Rafaelai.

Das un Rafaels tikās Kigali, Ruandā 2019. gadā, divus gadus pirms mērķtiecīgo izmēģinājumu sākuma, tajā pašā ieinteresēto personu sanāksmē, kurā DAS un Gileāda sasauktā grupa uzklausīja jauno grūtnieci no afrikānietes par tādu cilvēku iekļaušanu tiesvedībā, kā viņa. "Iveta ļoti vēlējās uzzināt, ko mēs darītu savādāk," sacīja Das.

Rafaels, HIV profilakses advokāts un kopienas vadītājs, kurš dzīvo ar HIV, iepriekš bija iesaistīts HIV zāļu izmēģinājumos. "Mēs zinājām, ka iepriekšējās revīzijās ir pieļautas kļūdas," viņa teica.

"Rafaels tika atzīts par nenogurstošu un pārdomātu advokātu HIV profilakses stratēģiju izstrādē sievietēm," sacīja Koens. "Jūsu iesaistīšanās lenakapavīra izstrādē - uzticamā saziņā ar Gilead un izmēģinājuma dalībniekiem un viņu kopienām - bija ļoti svarīga šo pētījumu panākumiem."

Rafaels cīnījās, lai nodrošinātu, ka HIV skartajiem cilvēkiem ir pieejama informācija par jaunām ārstēšanas iespējām, tostarp ilgstošas ​​​​darbības ārstēšanu, kas varētu uzlabot dzīves kvalitāti. Āfrikā, īpaši afrikāņu sieviešu vidū, joprojām pastāv problēmas ar HIV profilakses stratēģijām – galvenokārt ikdienas tablešu veidā. Narkotikas, kas derēja vīriešiem, daļēji nedarbojās sievietēm, jo ​​sociālu iemeslu dēļ sievietēm bija grūtāk katru dienu lietot tableti.

"Sievietēm būtu labāk veikt injekciju," sacīja Pūderlija. "Bet sabiedrības uzticēšanās un iesaistīšanās bija kritiska."

Rafaels, kurš no 2019. līdz 2024. gadam bija 1. mērķa konsultatīvās padomes priekšsēdētājs, pastāstīja Gilead par lielākajām problēmām, ar kurām saskaras Āfrikas kopiena.

"Lenakapavīra izmēģinājumos mēs vēlējāmies, lai jaunieši būtu daļa no tā, lai zāles viņiem varētu apstiprināt no paša sākuma," sacīja Rafaels. Tā kā jauniešiem ir nepieciešama vecāku piekrišana, viņa palīdzēja vecākiem ieteikt, vai viņu pusaudžu bērni varētu piedalīties.

"Bija arī ļoti svarīgi iekļaut grūtnieces," sacīja Rafaels. "Mēs gribējām būt pārliecināti, ka pēc šīs zāles apstiprināšanas grūtnieces to varētu iegūt."

Viņu pūles atmaksājās, un procedūras, kas tika veiktas 1 izmēģinājumā, ieskaitot sievietes, grūtnieces un pusaudžus, tika apvienotas.

"Klīniskie pētījumi nekad nebūtu bijuši tik veiksmīgi, kā tie bija, ja tas nebūtu bijis Rafaels," sacīja Torps.

"Cilvēka balss ir tikpat svarīga kā zinātne, ko tulkot reālajā pasaulē," sacīja Rannijs. "Ivetas vadība ir lielisks piemērs lielai zinātnei."

Savukārt Rafaels sacīja, ka viņas sadarbība ar Dasu, kur viņi abi mācījās un viens otru pamudināja, bija kritiska.

"Es vēlos atzīt Moupali bezbailību, veidojot lielāku sabiedrības līdzdalību," sacīja Rafaels. "Mēs viņu saucām par "The-Rupter"... Esmu bijis iesaistīts HIV profilakses pētījumos 25 gadus, un katru reizi mēs darītu labāk. Es domāju, ka ar Moupali tas ir labākais, ko esam paveikuši."

Nodrošinot, ka cilvēki, kurus narkotikas visvairāk skārušas, piedalās izmēģinājumos, ir vēl viens ieguvums, kas nāks vēlāk. "Mēs varam atklāt narkotikas un redzēt, kā tās izdodas izmēģinājumos," sacīja Rafaels, "taču nākamie rezultāti nebūs tik labi, ja nebūs neviena, kam šīs inovācijas piederēs un kas strādā, lai tās būtu pieejamas un pieejamas. Mēs negribējām, lai šīs zāles stāvētu plauktā."

Rafaelam izmēģinājumu iznākums nebija nekas cits kā brīnums. "Tas ir pārsteidzoši, ka jums ir nepieciešamas injekcijas tikai divas reizes gadā." Viņa teica, ka lielākais pārsteigums viņai bija 100% efektivitāte 1. mērķī. "Tas bija arī pārsteidzoši, ka tas bija tik īss izmēģinājums." 2024. gadā izmēģinājums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo tas jau bija uzrādījis panākumus, kas nozīmē, ka zāles varētu būt pieejamas ātrāk. "Kad šīs ziņas izplatījās," viņa teica, "Āfrika stāvēja uz vietas."

"1. un 2. mērķa izmēģinājumi ir piemēri tam, kā paveikt labāku darbu, nodrošinot, ka cilvēkiem, kuri kādu dienu vēlas lietot narkotikas, ir balss," sacīja Rannijs. "Tas paātrina zāļu ieviešanu no otras puses."

Rafaels zina, ka pētījumi par šo dzīvi mainošo narkotiku sākās pirms gadu desmitiem Sundkvista laboratorijā, pētot vīrusa kapsīdu.

"Šis darbs ir mainījis to, kā cilvēki domā par vīrusu kapsīdiem," sacīja Sundkvists. "Tas nozīmēja, ka citi cilvēki varētu domāt par kapsīdiem kā narkotiku mērķiem."

Dzīvi mainošu fundamentālo pētījumu nākotne

Tomēr šodien, kad ASV tiek samazināts finansējums fundamentālajiem pētījumiem, pieaug bažas. "Ja tiek izstrādāts vājums un cilvēki nezina, uz ko viņi ir vērsti," sacīja Sundkvists, "tad narkotikas netiks izstrādātas."

"Manas bažas, redzot, ka tiek samazināts finansējums zinātnei," sacīja Rannijs, "ir tas, ka mēs varam pilnībā neizjust viļņošanās efektu 10 vai 20 gadus, jo var paiet tik ilgs laiks, līdz atklājumi tiks iekļauti ģimeņu un indivīdu dzīvē."

Rafaels ir nobažījies, ka samazinājumi "izliks pa logu dzīvības glābšanas zāles". Lai gan lenakapavirs tiek salīdzināts ar vakcīnu pret HIV, tā nav viena. "Šis nav galīgais sasniegums HIV profilaksē. Bez pastāvīga finansējuma profilaksei un interešu aizstāvībai mums nebūs rītdienas sasniegumu," viņa sacīja.

Tādas programmas kā prezidenta ārkārtas plāns AIDS palīdzības sniegšanai jeb PEPFAR, kas ir bijusi būtiska globālās veselības sastāvdaļa, kopš to izveidoja prezidents Džordžs Bušs 2003. gadā, ir ļoti svarīgas HIV profilakses atbalstam. gadā publicēts pētījumsIekšējās medicīnas gadagrāmatasŠī gada februārī tika ziņots, ka PEPFAR likvidēšana Dienvidāfrikā 10 gadu laikā izraisītu 601 000 ar HIV saistītu nāves gadījumu un 565 000 jaunu HIV infekciju.

2025. gada 30. aprīlī beidzās pašreizējās PEPFAR īstermiņa atļaujas termiņš. "Loģiskais finansējums lenakapavīra izplatīšanai jaunattīstības valstīs būtu no Pepfar, programmas, kas ir bijusi ļoti veiksmīga un izglābusi tik daudz dzīvību, bet pamatā ir dzīvības uzturēšana," sacīja Sundkvists. "Tas nozīmē, ka lenakapavirs patiešām pastāv risks, ka tas netiks plaši izplatīts vietās, kur tas ir visvairāk nepieciešams."

Rannija sacīja, ka viņa cer, ka šī gada balvas ieguvēju atlase atgādinās zinātniekiem par visu zinātniskās inovācijas posmu nozīmi un zinātnes brīvību īstenot lielas idejas. "Ir svarīgi finansēt fundamentālos pētījumus, jo mēs nekad nezinām, kāds būs nākamais pasauli mainošais atklājums."

Avoti: