Langwerkende HIV-geneesmiddelen zijn het resultaat van tientallen jaren van onderzoek en belangenbehartiging

Langwerkende HIV-geneesmiddelen zijn het resultaat van tientallen jaren van onderzoek en belangenbehartiging

In de jacht op een geneesmiddel kunnen de resultaten voor de samenleving bijzonder krachtig zijn wanneer het stokje wordt doorgegeven van toegewijde academische wetenschappers aan een innovatief bedrijf via vertrouwde pleitbezorgers uit de gemeenschap.

Dankzij deze reeks bijdragen beweren we nu dat het het eerste HIV-medicijn is dat langdurige bescherming biedt tegen infecties, waardoor de behoefte van mensen aan de dagelijkse pil wordt geëlimineerd. Vanwege haar rol bij het tot leven komen en op de markt brengen van het medicijn lenacapavir, wordt de AAAS Mani L. Bhaumikik Breakthrough of the Year toegekend aan Wesley Sundquist, voorzitter van biochemie aan de Universiteit van Utah. Moupali DAS, vice-president klinische ontwikkeling, HIV-preventie en kindergeneeskunde bij Gilead Sciences; en Yvette Raphael, mede-oprichter en uitvoerend directeur van HIV Prevention Advocacy in Afrika.

“Deze individuen vertegenwoordigen de drie takken van wat nodig is om nieuwe wetenschap te creëren en deze vervolgens voor de wereld te vertalen op een manier die echt een verschil kan maken.”WetenschapDe hoofdredacteur van het tijdschrift, Holden Thorp, die de winnaars selecteerde.

“Ik was enthousiast over de manier waarop deze drie het verhaal vertellen van de reis die nodig is om een ​​medicijn tot leven te brengen”, zegt commissie-auteur William Powderly, mededirecteur van de afdeling Infectieziekten aan de Washington University School of Medicine. “Het vereist meerdere mensen, vaardigheden en partners.”

In 2023 leefden wereldwijd 39,9 miljoen mensen met hiv, waardoor jaarlijks meer dan 1 miljoen mensen besmet raakten.

Zelfs na decennia van onderzoek is er geen remedie voor de ziekte veroorzaakt door HIV, AIDS. Maar lenacapavir, dat voortkwam uit onderzoek naar het kegelvormige capside-eiwit van HIV, komt in de buurt en voorkomt vrijwel volledig dat nieuwe HIV-infecties optreden. Het medicijn beschermt mensen zes maanden lang bij elke injectie.

“Dit medicijn is buitengewoon – het komt het dichtst in de buurt van een vaccin dat we hebben”, zei Ranney. Ze legde uit dat zij en veel van haar collega's de volksgezondheidsgemeenschap betraden op het hoogtepunt van de AIDS-pandemie in de jaren tachtig en negentig. “Dit medicijn overtreft de stoutste dromen van wat velen van ons zich hadden kunnen voorstellen.”

Het erkennen van de mensen achter zulke belangrijke wetenschappelijke ontwikkelingen is een kernfilosofie voor Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. – Een natuurkundige met talloze bijdragen aan de ontwikkeling van lasers op hoog niveau, evenals AAA's en deWetenschapFamilie van tijdschriften.

“Het onderzoeken van hardnekkige delen van de fysieke wereld, zoals een virale capside, is van cruciaal belang voor wetenschappelijke innovatie,” zei Bhaumik. "En om ervoor te zorgen dat inzichten uit fundamenteel onderzoek kunnen worden toegepast en vertrouwd door degenen die zij dienen - nu meer dan ooit. Ik ben blij dat de erkenning dit jaar gaat naar mensen in sectoren wier rigoureuze aanpak zo'n waardevolle bijdrage levert."

De Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year Award werd in 2022 ingesteld met een toezegging van $ 11,4 miljoen van Bhaumik: de grootste in de geschiedenis van de organisatie. De prijs ondersteunt een geldprijs van $ 250.000 per jaar voor maximaal drie wetenschappers of onderzoekers wier werk de prijs het beste ondersteuntWetenschapBreakthrough of the Year, de keuze van het tijdschrift voor de beste onderzoeksvoorschot van het jaar. In 2024,WetenschapLenacapavir noemde de nieuwste doorbraak.

Het in kaart brengen van de capside van HIV

Sundquist, die in 1992 als assistent-professor naar de Universiteit van Utah verhuisde, speelde een sleutelrol in de ontwikkeling van het medicijn, hoewel zijn werk niet onmiddellijk werd erkend. “Sundquist bracht talloze uren door in het laboratorium, deed een cruciale ontdekking en zag het vervolgens een tijdje op de plank blijven liggen, wat kan gebeuren in de fundamentele wetenschap,” zei Ranney.

Zijn bijdrage, die hij begon met zijn laboratorium in Utah, demonstreerde de structuur en functies van het capside-eiwit van het HIV-virus. Sundquist concentreerde zich op de capside omdat hij zich ervan bewust was dat het aantal sterfgevallen door HIV wereldwijd toenam en dat de meeste wetenschappers die HIV-behandelingen bestudeerden naar de enzymen van het virus keken. “We wilden aan één aspect van dit unieke probleem werken,” zei hij, “en we werden aangetrokken door de ongebruikelijke kegelvorm van de capside.”

Tot het werk van Sundquist geloofden wetenschappers dat de capside, die het genetische materiaal van het virus omsluit, grotendeels een structureel element was. Ze zagen het niet als een bijzonder ‘medicijnbaar’ doelwit, vooral niet in vergelijking met enzymen, deels omdat het als zeer stabiel werd beschouwd.

Samen met een team publiceerde Sundquist in 1996 een krantWetenschapDit definieerde de architectuur van de capside. Dit legde de basis voor een onderzoek in 2003 in deTijdschrift voor Virologiewaarin hij en collega's aantoonden dat wanneer de HIV-capside werd verstoord, zelfs op subtiele manieren, de virale replicatie ook werd verstoord.

“Dat was onverwacht”, zei Sundquist.

Klinische onderzoeken zijn opzettelijk ontworpen

Maar zelfs als deze kritische ontdekkingen zouden worden gedaan, was het niet vanzelfsprekend dat de capside gemakkelijk in een medicijndoelwit zou worden veranderd. Sundquist van zijn kant had echter niet het gevoel dat het erg lang duurde nadat hij en zijn collega's hun resultaten uit 2003 hadden gepubliceerd, voordat Gilead Sciences contact met hen opnam.

Tomas Cihlář, een viroloog bij het bedrijf, bezocht Sundquist’s Labs. Cihlář, onder de indruk van zijn ontdekkingen, bracht ze terug naar zijn collega's. Het Gilead-team wilde kijken of ze de inzichten van Sundquist over de manier waarop virale replicatie kan worden belemmerd, konden gebruiken om langer werkende hiv-medicijnen te ontwerpen voor mensen met hiv. Hoewel de zorgstandaard – antiretrovirale combinatietherapie – goed werkte, was er dagelijkse medicatie nodig.

Een toegewijde groep wetenschappers van Gilead Sciences toonde doorzettingsvermogen, aangezien het meer dan tien jaar duurde (vanaf 2006) om een ​​medicijn te ontwikkelen op basis van de bevindingen van Sundquist. Op dat moment screenden John Link, destijds vice-president van de medicinale chemie bij Gilead, en zijn collega's duizenden moleculen om een ​​krachtige capsideremmer te identificeren.

“We denken soms dat de industrie geen macht heeft,” zei Ranney. “Maar het was hier ongeveer 15 jaar – met horten en stoten – en Gilead als instituut bleef capsideremmers ondersteunen.”

Dankzij de eigenschappen van het molecuul konden de effecten langer dan zes maanden aanhouden, een veelbelovende optie voor patiënten die worstelen met de dagelijkse medicatie.

Gilead voerde in 2018 de eerste proef uit met een injecteerbare versie van lenacapavir voor mensen met hiv. “Ik was medisch monitor voor de eerste fase 1-studie”, zei DAS, winnaar van de Bhaumikik Breakthrough of the Year-prijs dit jaar, namens de vele teams van Gilead Sciences die aan lenacapavir werken. Dit betekende dat DAS, een opgeleide arts, deskundige begeleiding gaf om de veiligheid van proefdeelnemers te bevestigen.

Destijds concentreerde Gilead zich op het evalueren van lenacapavir voor de behandeling van HIV. De realiteit was echter dat er al effectieve behandelingen zoals antiretrovirale middelen bestonden. Ondertussen liepen veel mensen over de hele wereld nog steeds een hoog risico om HIV te krijgen.

“Ik herinner me dat ik de resultaten zag van de eerste studie naar de behandeling met lenacapavir en dacht dat dit medicijn – vanwege zijn moleculaire eigenschappen – ook heel goed zou kunnen zijn voor preventie.” Das zei: “Ik dacht meteen: hoe kunnen we dit gebruiken voor preventie?”

De volgende stap voorwaarts was uitzoeken hoe dit medicijn het beste kon worden geëvalueerd om HIV te voorkomen.

“Gilead had het bedrijf al tot leider gemaakt in het gebruik van orale antiretrovirale middelen als noodzakelijke profylaxe”, zegt Myron Cohen, directeur van het Institute for Global Health and Infectious Diseases aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill en zat ook in de commissie die de winnaars selecteerde. "Maar veel mensen vonden het moeilijk om het gebruik van dagelijkse orale pillen vol te houden. De ontwikkeling van langwerkende middelen, vooral injecteerbare middelen, werd een belangrijk doel."

DAS speelde een cruciale rol toen Gilead Sciences deze beslissing nam. “Zij was de centrale persoon die onderzoeken heeft gemaakt om het bewijs te krijgen dat het ook voor preventie werkte”, zei Powderly.

Haar leiderschap was belangrijk bij het vormgeven van de klinische onderzoeken die bekend staan ​​als Purpor 1 en Purpose 2, die in 2021 begonnen en tot de meest uitgebreide hiv-preventieprogramma's behoren die ooit zijn uitgevoerd. De onderzoeken zijn zorgvuldig vormgegeven om mensen te betrekken die het meest behoefte hebben aan preventieve zorg – en de mensen die het meest onderbenut zijn door eerdere onderzoeken. Dit omvatte onder meer het opzetten van testlocaties op plaatsen waar infecties het meest voorkwamen.

“Er waren vaak momenten waarop we van gedachten moesten veranderen bij het ontwerpen van dit testprogramma, omdat we veel dingen anders deden”, zei ze. Veel hiervan had te maken met het nieuwe ontwerp en lenacapavir zelf, maar ook met wie erbij betrokken was. DAS herinnerde zich een verhaal van een jonge Afrikaanse tienervrouw die zwanger was en naar een bijeenkomst van belanghebbenden kwam in Kigali, Rwanda. Bij deze bijeenkomst, georganiseerd door Gilead, waren vertegenwoordigers van de gemeenschap, overheidsfunctionarissen, toezichthouders, ethici, vertegenwoordigers en vereisten van profylactische onderzoekers aanwezig die Gilead samenbracht om te bespreken hoe de Prep-onderzoeken bij cisgendervrouwen het beste konden worden ontworpen en geïmplementeerd. ‘Zorg ervoor dat mensen zoals ik een kans krijgen op de examens’, had deze vrouw tegen ons gezegd. Ik zal haar nooit vergeten. “

Das is ervan overtuigd dat betere wetenschap tot stand komt als iedereen erbij betrokken wordt. ‘Het is geen liefdadigheid,’ zei ze. “Het is goede wetenschap.”

In het Doel 1-onderzoek werd lenacapavir geëvalueerd bij cisgendervrouwen en bij adolescente meisjes in Afrika bezuiden de Sahara en Oeganda, waar sommige vrouwen van plan zijn dagelijkse orale bereidingsproducten te gebruiken. Sommige vrouwen in het onderzoek werden zwanger. Doel 1-resultaten gepubliceerd in juli 2024 toonden aan dat lenacapavir tweemaal per jaar resulteerde in 100% effectiviteit bij het voorkomen van infecties, een enorm resultaat. “Het was zo spannend om de eerste resultaten te zien van lenacapavir voor hiv-preventie bij vrouwen”, aldus Das.

Voor Doel 2 rekruteerden DAS en haar team deelnemers uit locaties die onevenredig getroffen en ondervertegenwoordigd waren door HIV in eerdere klinische HIV-onderzoeken, waaronder delen van de Verenigde Staten, Brazilië, Thailand, Zuid-Afrika, Peru, Argentinië en Mexico. De studie evalueerde lenacapavir voor het voorkomen van HIV bij een verscheidenheid aan cisgendermannen en genderdiverse populaties. Uit de in november 2024 gepubliceerde resultaten bleek dat het medicijn het aantal nieuwe infecties met 96% verminderde.

Powderly zei dat jarenlang werk van onderzoekers van Gilead Sciences, leidend tot de inspanningen van DAS, van cruciaal belang was.

“De menselijke stem is belangrijk”

De meeste mensen hebben HIV-medicijnen nodig die centraal staan ​​in doelbewuste onderzoeken, zoals mogelijk werd gemaakt dankzij een belangrijke partner: een andere winnaar van de Bhaumik Doorbraak van het Jaar dit jaar: Yvette Raphael.

Das en Raphael ontmoetten elkaar in Kigali, Rwanda in 2019, twee jaar voordat de doelprocessen begonnen, op dezelfde bijeenkomst van belanghebbenden waar DAS en de door Gilead bijeengeroepen groep van de jonge zwangere Afrikaanse vrouw hoorden over het betrekken van mensen zoals zij bij de gerechtelijke procedures. “Yvette wilde heel graag weten wat we anders zouden doen”, zei Das.

Raphael, een voorstander van hiv-preventie en gemeenschapsleider die met hiv leeft, was eerder betrokken geweest bij onderzoeken naar hiv-medicijnen. “We wisten dat bij eerdere audits fouten waren gemaakt”, zei ze.

“Raphael werd erkend als een onvermoeibare en bedachtzame pleitbezorger voor de ontwikkeling van hiv-preventiestrategieën voor vrouwen”, aldus Cohen. “Uw betrokkenheid bij de ontwikkeling van lenacapavir – in vertrouwde communicatie met Gilead en deelnemers aan de proef en hun gemeenschappen – was van cruciaal belang voor het succes van deze onderzoeken.”

Raphael vocht om ervoor te zorgen dat mensen die getroffen waren door HIV toegang hadden tot informatie over nieuwe behandelingsopties, waaronder langwerkende behandelingen die de kwaliteit van leven zouden kunnen verbeteren. In Afrika, vooral onder Afrikaanse vrouwen, zijn de problemen met hiv-preventiestrategieën – grotendeels in de vorm van dagelijkse pillen – blijven bestaan. Geneesmiddelen die bij mannen werkten, werkten gedeeltelijk niet bij vrouwen omdat sociale redenen het voor vrouwen moeilijker maakten om elke dag een pil te slikken.

“Een injectie zou beter zijn geweest voor vrouwen”, zei Powderly. “Maar het vertrouwen en de betrokkenheid van de gemeenschap waren van cruciaal belang.”

Raphael, die van 2019 tot 2024 voorzitter was van de Purpose 1 Advisory Board, vertelde Gilead over de grootste uitdagingen waarmee de Afrikaanse gemeenschap wordt geconfronteerd.

“Bij onderzoeken met lenacapavir wilden we dat jonge mensen er deel van zouden uitmaken, zodat het medicijn vanaf het begin voor hen goedgekeurd kon worden”, aldus Raphael. Omdat jongeren toestemming van de ouders nodig hebben, hielp ze ouders adviseren of hun tienerkinderen konden deelnemen.

“Het was ook heel belangrijk dat zwangere vrouwen erbij betrokken werden”, zegt Raphael. “We wilden er zeker van zijn dat zodra dit medicijn werd goedgekeurd, zwangere vrouwen het konden krijgen.”

Hun inspanningen wierpen hun vruchten af, en de procedures die 1 proef vormden, inclusief vrouwen, zwangere vrouwen en adolescenten, kwamen samen.

"De klinische onderzoeken zouden nooit zo succesvol zijn geweest als Raphael er niet was geweest," zei Thorp.

“De menselijke stem is net zo belangrijk als de wetenschap om te vertalen in de echte wereld,” zei Ranney. “Het leiderschap van Yvette is een prachtig voorbeeld van geweldige wetenschap die wordt verricht.”

Raphael van haar kant zei dat haar samenwerking met Das, waar ze elkaar leerden en stimuleerden, van cruciaal belang was.

“Ik wil de onbevreesdheid van Moupali erkennen bij het creëren van een grotere participatie van de gemeenschap”, zei Raphael. "We noemden haar 'The-Rupter'... Ik ben al 25 jaar betrokken bij onderzoeken naar hiv-preventie en elke keer zouden we het beter doen. Ik denk dat dit met Moupali het beste is wat we hebben gedaan."

Ervoor zorgen dat de mensen die het meest door een medicijn worden getroffen, deel uitmaken van onderzoeken, biedt nog een voordeel dat later komt. “We kunnen medicijnen ontdekken en zien dat ze succesvol zijn in onderzoeken,” zei Raphael, “maar de volgende resultaten zullen niet zo goed zijn als er niemand is die eigenaar is van deze innovaties en eraan werkt om ze betaalbaar en toegankelijk te maken. We wilden niet dat dit medicijn op de plank zou blijven liggen.”

Voor Raphael was de uitkomst van de processen niets minder dan een wonder. “Het is verbazingwekkend dat je maar twee keer per jaar injecties nodig hebt.” Ze zei dat de grootste verrassing voor haar de 100% effectiviteit in Doel 1 was. "Het was ook verrassend dat het zo'n korte proefperiode was." In 2024 werd de proef vanwege het al geboekte succes vroegtijdig stopgezet, waardoor het medicijn eerder beschikbaar kon zijn. ‘Toen dat nieuws bekend werd,’ zei ze, ‘stond Afrika stil.’

“De Purpose 1- en 2-onderzoeken zijn voorbeelden van hoe we ons werk beter kunnen doen en ervoor kunnen zorgen dat mensen die de medicijnen ooit willen gebruiken, een stem hebben,” zei Ranney. “Dit versnelt de implementatie van het medicijn aan de andere kant.”

Raphael weet dat het onderzoek naar dit levensveranderende medicijn tientallen jaren geleden begon in het laboratorium van Sundquist met onderzoek naar een virale capside.

“Dit werk heeft de manier veranderd waarop mensen over virale capsiden denken,” zei Sundquist. "Het betekende dat andere mensen capsiden als medicijndoelen konden beschouwen."

De toekomst van levensveranderend fundamenteel onderzoek

Nu er in de Verenigde Staten bezuinigingen op fundamenteel onderzoek plaatsvinden, is er echter sprake van toenemende bezorgdheid. "Als er een zwakte in de pijplijn zit en mensen niet weten waar ze zich op richten", zei Sundquist, "dan zullen er geen medicijnen worden ontwikkeld."

“Mijn zorg nu we zien dat de financiering voor de wetenschap wordt bezuinigd,” zei Ranney, “is dat we de rimpeleffecten misschien pas tien tot twintig jaar volledig zullen voelen, omdat het zo lang kan duren voordat ontdekkingen worden opgenomen in de levens van gezinnen en individuen.”

Raphael is bezorgd dat de bezuinigingen “levensreddende medicijnen uit het raam zullen gooien”. Hoewel lenacapavir wordt vergeleken met een vaccin tegen HIV, is het dat niet. "Dit is niet de definitieve doorbraak op het gebied van hiv-preventie. Zonder voortdurende financiering voor preventie en belangenbehartiging zullen we niet de doorbraken van morgen hebben", zei ze.

Programma's zoals het President's Emergency Plan for AIDS Relief, oftewel PEPFAR – dat een essentieel onderdeel is van de mondiale gezondheidszorg sinds het in 2003 door president George W. Bush werd gecreëerd, zijn van cruciaal belang voor de ondersteuning van hiv-preventie. Een studie gepubliceerd inAnnalen van de interne geneeskundeIn februari van dit jaar meldde het dat het elimineren van PEPFAR zou leiden tot 601.000 HIV-gerelateerde sterfgevallen en 565.000 nieuwe HIV-infecties in Zuid-Afrika over een periode van tien jaar.

Op 30 april 2025 liep de huidige kortetermijnvergunning van PEPFAR af. “De logische financiering voor de distributie van lenacapavir in de ontwikkelingslanden zou afkomstig zijn van Pepfar, een programma dat zeer succesvol is geweest en zoveel levens heeft gered, maar in wezen op levensonderhoud draait”, aldus Sundquist. “Dit betekent dat lenacapavir echt het risico loopt niet wijd verspreid te worden op de plaatsen waar het het meest nodig is.”

Ranney zei dat ze hoopt dat de selectie van winnaars voor de prijs van dit jaar wetenschappers zal herinneren aan het belang van alle fasen van wetenschappelijke innovatie en de vrijheid van de wetenschap om grote ideeën na te streven. “Het is belangrijk om fundamenteel onderzoek te financieren, omdat we nooit weten wat de volgende wereldveranderende ontdekking zal zijn.”

Bronnen: