Langtidsvirkende HIV-medisin kommer fra flere tiår med forskning og påvirkning

Langtidsvirkende HIV-medisin kommer fra flere tiår med forskning og påvirkning

I jakten på en kur kan resultatene for samfunnet være spesielt kraftige når stafettpinnen overføres fra dedikerte akademiske forskere til et innovativt selskap via betrodde fellesskapsforkjempere.

Takket være denne serien av bidrag, er det vi nå hevder er det første HIV-legemidlet som gir langvarig beskyttelse mot infeksjon – eliminerer folks behov for den daglige pillen. For hennes rolle i å sikre at stoffet, lenacapavir, kom til live og på markedet, tildeles AAAS Mani L. Bhaumikik Årets gjennombrudd til Wesley Sundquist, leder for biokjemi ved University of Utah. Moupali DAS, visepresident, klinisk utvikling, HIV-forebygging og pediatri ved Gilead Sciences; og Yvette Raphael, medgründer og administrerende direktør for HIV Prevention Advocacy i Afrika.

"Disse individene representerer de tre armene til det som trengs for å skape ny vitenskap og deretter oversette den for verden på en måte som virkelig er i stand til å gjøre en forskjell."VitenskapBladets sjefredaktør Holden Thorp – som plukket ut vinnerne.

"Jeg var spent på hvordan disse tre forteller historien om reisen som kreves for å bringe et stoff til live," sa komitéforfatter William Powderly, meddirektør for avdelingen for infeksjonssykdommer ved Washington University School of Medicine. "Det krever flere mennesker, ferdigheter og partnere."

Fra 2023 levde 39,9 millioner mennesker med HIV over hele verden, og infiserte mer enn 1 million mennesker per år.

Selv etter flere tiår med forskning finnes det ingen kur for sykdommen forårsaket av HIV, AIDS. Men lenacapavir, som dukket opp fra forskning på HIVs kjegleformede kapsidprotein, kommer nær og forhindrer nesten fullstendig nye HIV-infeksjoner fra å oppstå. Stoffet beskytter folk i seks måneder med hvert skudd.

"Dette stoffet er ekstraordinært - det som er nærmest en vaksine vi har," sa Ranney. Hun forklarte at hun og mange av hennes kolleger gikk inn i folkehelsesamfunnet på høyden av AIDS-pandemien på 1980- og 1990-tallet. "Dette stoffet er hinsides de villeste drømmene av det mange av oss kunne ha forestilt oss."

Å anerkjenne menneskene bak slike viktige vitenskapelige utviklinger er en kjernefilosofi for Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. – En fysiker med utallige bidrag til utviklingen av høynivålasere så vel som AAA-er ogVitenskapFamilie av blader.

"Å undersøke uløselige deler av den fysiske verden, som en viral kapsid, er avgjørende for vitenskapelig innovasjon," sa Bhaumik. "Og for å sikre at innsikt fra grunnforskning kan brukes og stole på av de de tjener - nå mer enn noen gang. Jeg er glad for at årets anerkjennelse går til folk i sektorer hvis strenge tilnærming gir et så verdifullt bidrag."

Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year Award ble etablert i 2022 med et løfte på 11,4 millioner dollar fra Bhaumik: den største i organisasjonens historie. Prisen støtter en pengepremie på $250 000 årlig for opptil tre forskere eller forskere hvis arbeid best støtter prisenVitenskapÅrets gjennombrudd, tidsskriftets valg for årets beste forskningsfremstøt. I 2024,VitenskapLenacapavir kåret det siste gjennombruddet.

Kartlegging av HIVs kapsid

Sundquist, som flyttet til University of Utah som assisterende professor i 1992, spilte en nøkkelrolle i stoffets utvikling, selv om arbeidet hans ikke umiddelbart ble anerkjent. "Sundquist tilbrakte utallige timer i laboratoriet, gjorde en kritisk oppdagelse og så den ligge på hyllen en stund, som er det som kan skje i grunnleggende vitenskap," sa Ranney.

Hans bidrag, som han begynte med sitt Utah-baserte laboratorium, demonstrerte strukturen og funksjonene til kapsidproteinet til HIV-viruset. Sundquist fokuserte på kapsiden fordi han var klar over at HIV-dødsfall økte over hele verden og at de fleste forskere som studerte HIV-behandlinger så på virusets enzymer. "Vi ønsket å jobbe med ett aspekt av det unike problemet," sa han, "og vi ble tiltrukket av den uvanlige kjegleformen til kapsiden."

Inntil Sundquists arbeid trodde forskerne at kapsiden, som omslutter virusets genetiske materiale, i stor grad var et strukturelt element. De så det ikke som et spesielt "medikamentelt" mål, spesielt sammenlignet med enzymer, delvis fordi det ble ansett som veldig stabilt.

I samarbeid med et team ga Sundquist ut en avis i 1996VitenskapDette definerte arkitekturen til kapsiden. Dette la grunnlaget for en studie i 2003 iJournal of Virologyder han og kollegene viste at når HIV-kapsiden ble forstyrret, selv på subtile måter, ble også viral replikasjon forstyrret.

"Det var uventet," sa Sundquist.

Kliniske studier med hensikt designet

Men selv om disse kritiske funnene ble gjort, var det ikke åpenbart at kapsiden lett ville bli omgjort til et medikamentmål. For sin del følte imidlertid ikke Sundquist at det tok særlig lang tid etter at han og kollegene publiserte resultatene fra 2003 at Gilead Sciences kontaktet dem.

Tomas Cihlář, en virolog ved selskapet, besøkte Sundquists Labs. Cihlář, imponert over oppdagelsene hans, brakte dem tilbake til kollegene sine. Gilead-teamet ønsket å se om de kunne bruke Sundquists innsikt i hvordan man hindrer viral replikasjon for å designe lengre virkende HIV-medisiner for mennesker som lever med HIV. Mens standardbehandlingen – kombinasjon antiretroviral terapi – fungerte bra, krevde den daglig medisinering.

En dedikert gruppe forskere ved Gilead Sciences viste utholdenhet da det tok mer enn et tiår (startet i 2006) å utvikle et medikament basert på Sundquists funn. På det tidspunktet screenet John Link, daværende VICE-president for medisinsk kjemi ved Gilead, og hans kolleger tusenvis av molekyler for å identifisere en potent kapsidinhibitor.

"Vi tenker noen ganger på at industrien ikke har noen makt," sa Ranney. "Men det var her i omtrent 15 år – passer og begynner – og Gilead som institusjon fortsatte å støtte kapsidhemmere."

Molekylets egenskaper betydde at effektene kunne forlenges utover seks måneder, et lovende alternativ for pasienter som sliter med daglige medisiner.

Gilead gjennomførte den første utprøvingen av en injiserbar versjon av lenacapavir for personer med HIV i 2018. «Jeg var en medisinsk monitor for den første fase 1-studien», sa DAS, en vinner av årets Bhaumikik Breakthrough of the Year-prisen på vegne av de mange Gilead Sciences-teamene som jobber med lenacapavir. Dette betydde at DAS, en utdannet lege, ga ekspertveiledning for å bekrefte sikkerheten til forsøksdeltakerne.

På den tiden var Gilead fokusert på å evaluere lenacapavir for behandling av HIV. Realiteten var imidlertid at effektive behandlinger som antiretrovirale midler allerede eksisterte. I mellomtiden hadde mange mennesker rundt om i verden fortsatt høy risiko for å få HIV.

"Jeg husker at jeg så resultater fra den første studien av behandling med lenacapavir og tenkte at dette stoffet - på grunn av dets molekylære egenskaper - også kunne være veldig bra for forebygging." Das sa: "Jeg tenkte umiddelbart, hvordan kunne vi bruke dette til forebygging?"

Neste skritt fremover var å finne ut hvordan man best kan evaluere dette stoffet for å forhindre HIV.

"Gilead hadde allerede etablert selskapet som ledende innen bruk av orale antiretrovirale midler som forutsetningsprofylakse," sa Myron Cohen, direktør for Institute for Global Health and Infectious Diseases ved University of North Carolina i Chapel Hill og var også med i komiteen som valgte ut vinnerne. "Men mange syntes det var vanskelig å opprettholde bruken av daglige orale piller. Utviklingen av langtidsvirkende midler, spesielt injiserbare midler, ble et viktig mål."

DAS spilte en kritisk rolle da Gilead Sciences tok denne avgjørelsen. "Hun var den sentrale personen som laget studier for å få bevis på at det også fungerte for forebygging," sa Powderly.

Ledelsen hennes var viktig for å forme de kliniske forsøkene kjent som Purpor 1 og Purpose 2, som startet i 2021 og er blant de mest omfattende HIV-forebyggende programmene som noen gang er utført. Forsøkene ble omhyggelig utformet for å inkludere personer som har størst behov for forebyggende omsorg - og de som var mest underbetjent av tidligere forsøk. Dette inkluderte å sette opp teststeder på steder der infeksjoner forekom mest.

"Det var mange ganger da vi måtte endre hjerter og sinn i utformingen av dette testprogrammet fordi vi gjorde mange ting annerledes," sa hun. Mye av dette hadde å gjøre med det nye designet og selve lenacapavir, men også hvem som var inkludert. DAS husket en historie om en ung afrikansk tenåringskvinne som var gravid og kom til et interessentmøte i Kigali, Rwanda. Dette møtet, organisert av Gilead, inkluderte samfunnsrepresentanter, myndighetspersoner, regulatorer, etikere, representanter og forutsetninger for profylaktiske etterforskere som Gilead samlet for å diskutere hvordan man best kan utforme og implementere Prep-forsøkene på ciskjønnede kvinner. "'Sørg for at folk som meg har en sjanse til eksamen," hadde denne kvinnen fortalt oss. Jeg vil aldri glemme henne. "

Das mener bestemt at bedre vitenskap skjer når alle er inkludert. "Det er ikke veldedighet," sa hun. "Det er god vitenskap."

Formål 1-studien evaluerte lenacapavir hos ciskjønnede kvinner og ungdomsjenter i Afrika sør for Sahara og Uganda, der noen kvinner planlegger å bruke daglige orale preparatprodukter. Noen av kvinnene i studien ble gravide. Formål 1-resultater publisert i juli 2024 viste at lenacapavir to ganger i året resulterte i 100 % effektivitet for å forhindre infeksjoner, et enormt resultat. "Det var så spennende å se de første resultatene for lenacapavir for HIV-forebygging hos kvinner," sa Das.

For formål 2, rekrutterte DAS og hennes team deltakere fra steder som var uforholdsmessig berørt og underrepresentert av HIV i tidligere kliniske HIV-studier, inkludert deler av USA, Brasil, Thailand, Sør-Afrika, Peru, Argentina og Mexico. Studien evaluerte lenacapavir for å forebygge HIV hos en rekke ciskjønnede menn og kjønnsforskjellige populasjoner. Resultater publisert i november 2024 viste at stoffet reduserte nye infeksjoner med 96 %.

Powderly sa år med arbeid fra forskere ved Gilead Sciences som førte til DAS' innsats var kritisk.

«Den menneskelige stemmen er viktig»

De fleste trenger hiv-medisiner i sentrum av målrettede utprøvinger, som det gjorde, muliggjort på grunn av en viktig partner - en annen vinner av årets Bhaumik-gjennombrudd: Yvette Raphael.

Das og Raphael møttes i Kigali, Rwanda i 2019, to år før formålsforsøkene startet, på det samme interessentmøtet der DAS og gruppen sammenkalt av Gilead hørte fra den unge gravide afrikanske kvinnen om å inkludere folk som henne i rettssaken. "Yvette ønsket virkelig å vite hva vi ville gjøre annerledes," sa Das.

Raphael, en forkjemper for HIV-forebygging og samfunnsleder som lever med HIV, hadde tidligere vært involvert i HIV-legemiddelforsøk. "Vi visste at tidligere revisjoner hadde gjort feil," sa hun.

"Raphael ble anerkjent som en utrettelig og gjennomtenkt talsmann for å utvikle HIV-forebyggingsstrategier for kvinner," sa Cohen. "Ditt engasjement i utviklingen av lenacapavir - i pålitelig kommunikasjon med Gilead og prøvedeltakere og deres lokalsamfunn - var avgjørende for suksessen til disse studiene."

Raphael kjempet for å sikre at personer som er berørt av hiv, fikk tilgang til informasjon om nye behandlingstilbud, inkludert langtidsvirkende behandlinger som kunne forbedre livskvaliteten. I Afrika, spesielt blant afrikanske kvinner, har problemer med HIV-forebyggingsstrategier – hovedsakelig i form av daglige piller – vedvart. Legemidler som fungerte for menn fungerte ikke for kvinner delvis fordi sosiale årsaker gjorde det vanskeligere for kvinner å ta en pille hver dag.

"En injeksjon ville vært bedre for kvinner," sa Powderly. "Men tillit og engasjement i samfunnet var avgjørende."

Raphael, som fungerte som leder av Purpose 1 Advisory Board fra 2019 til 2024, fortalte Gilead om de største utfordringene det afrikanske samfunnet står overfor.

"For lenacapavir-studier ønsket vi at unge mennesker skulle være en del av det slik at stoffet kunne bli godkjent for dem fra starten," sa Raphael. Fordi unge mennesker trenger samtykke fra foreldre, hjalp hun med å gi råd til foreldre om tenåringsbarna deres kunne delta.

"Det var også veldig viktig at gravide ble inkludert," sa Raphael. "Vi ønsket å være sikre på at når dette stoffet ble godkjent, kunne gravide kvinner få det."

Deres innsats ga resultater, og prosedyrene som 1 prøve, inkludert kvinner, gravide kvinner og ungdom, kom sammen.

"De kliniske forsøkene ville aldri vært så vellykkede som de var hvis det ikke var for Raphael," sa Thorp.

"Den menneskelige stemmen er like viktig som vitenskap å oversette i den virkelige verden," sa Ranney. "Yvettes ledelse er et vakkert eksempel på stor vitenskap som blir utført."

For hennes del sa Raphael at samarbeidet hennes med Das, der de både lærte og presset hverandre, var kritisk.

"Jeg vil anerkjenne Moupalis fryktløshet når det gjelder å skape større samfunnsdeltakelse," sa Raphael. "Vi kalte henne 'The-Rupter'... Jeg har vært involvert i HIV-forebyggende forsøk i 25 år, og hver gang ville vi gjort det bedre. Jeg tror med Moupali dette er det beste vi har gjort."

Å sikre at personene som er mest berørt av et stoff er en del av forsøk, gir en annen fordel som kommer senere. "Vi kan oppdage medisiner og se dem lykkes i forsøk," sa Raphael, "men de neste resultatene vil ikke være like gode hvis det ikke er noen som eier disse innovasjonene og jobber for å gjøre dem rimelige og tilgjengelige. Vi ønsket ikke at dette stoffet skulle stå på en hylle."

For Raphael var utfallet av prøvelsene intet mindre enn et mirakel. "Det er utrolig at du bare trenger injeksjoner to ganger i året." Hun sa at den største overraskelsen for henne var 100 % effektivitet i formål 1. "Det var også overraskende at det var en så kort prøveperiode." I 2024 ble forsøket stoppet tidlig på grunn av suksessen den allerede hadde vist, noe som betyr at stoffet kunne være tilgjengelig tidligere. "Da den nyheten kom," sa hun, "stod Afrika stille."

"Formål 1- og 2-prøvene er eksempler på hvordan man kan gjøre en bedre jobb for å sikre at folk som en dag ønsker å bruke stoffene har en stemme," sa Ranney. "Dette fremskynder implementeringen av stoffet på den andre siden."

Raphael vet at forskningen på dette livsendrende stoffet begynte for flere tiår siden i Sundquists laboratorium med studier av en viral kapsid.

"Dette arbeidet har endret hvordan folk tenker om virale kapsider," sa Sundquist. "Det betydde at andre mennesker kunne tenke på kapsider som narkotikamål."

Fremtiden for livsendrende grunnforskning

Men i dag, med kutt i midler til grunnforskning som foregår i USA, er det økende bekymring. "Hvis det er en svakhet i pipelinen og folk ikke vet hva de sikter mot," sa Sundquist, "så vil ikke narkotika bli utviklet."

"Min bekymring når vi ser at finansieringen til vitenskapen kuttes," sa Ranney, "er at vi kanskje ikke fullt ut føler ringvirkningene på 10 eller 20 år fordi det kan ta så lang tid før oppdagelser blir innlemmet i livene til familier og enkeltpersoner."

Raphael er bekymret for at kutt vil "sette livreddende stoffer ut av vinduet". Mens lenacapavir blir sammenlignet med en vaksine mot HIV, er det ikke en. "Dette er ikke det endelige gjennombruddet for hiv-forebygging. Uten fortsatt midler til forebygging og påvirkning, vil vi ikke ha morgendagens gjennombrudd," sa hun.

Programmer som President's Emergency Plan for AIDS Relief, eller PEPFAR – som har vært en viktig del av global helse siden den ble opprettet av president George W. Bush i 2003, er avgjørende for å støtte HIV-forebygging. En studie publisert iAnnals of indremedisinI februar i år rapporterte den at eliminering av PEPFAR ville føre til 601 000 HIV-relaterte dødsfall og 565 000 nye HIV-infeksjoner i Sør-Afrika over 10 år.

Per 30. april 2025 utløp PEPFARs nåværende kortsiktige autorisasjon. "Den logiske finansieringen for distribusjon av lenacapavir i utviklingsland ville komme fra Pepfar, et program som har vært svært vellykket og reddet så mange liv, men som i utgangspunktet er livsstøtte," sa Sundquist. "Dette betyr at lenacapavir virkelig er i fare for ikke å bli bredt distribuert på de stedene hvor det er mest nødvendig."

Ranney sa at hennes håp er at utvalget av vinnere for årets pris vil tjene til å minne forskerne om viktigheten av alle faser av vitenskapelig innovasjon og vitenskapens frihet til å forfølge store ideer. "Det er viktig å finansiere grunnforskning fordi vi aldri vet hva den neste verdensendrende oppdagelsen vil være."

Kilder: