Długo działający lek na HIV powstał w wyniku dziesięcioleci badań i propagowania

Długo działający lek na HIV powstał w wyniku dziesięcioleci badań i propagowania

W poszukiwaniu leku wyniki dla społeczeństwa mogą być szczególnie znaczące, gdy pałeczka zostanie przekazana z oddanych naukowców akademickich innowacyjnej firmie za pośrednictwem zaufanych rzeczników społecznych.

Dzięki tej serii wkładów twierdzimy, że jest to pierwszy lek na HIV zapewniający długotrwałą ochronę przed infekcją, eliminując potrzebę codziennego stosowania pigułek. Za jej rolę w zapewnieniu, że lek lenakapawir powstał i został wprowadzony na rynek, Przełom Roku AAAS Mani L. Bhaumikik zostaje przyznany Wesleyowi Sundquistowi, kierownikowi katedry biochemii na Uniwersytecie Utah. Moupali DAS, wiceprezes ds. rozwoju klinicznego, profilaktyki HIV i pediatrii w Gilead Sciences; oraz Yvette Raphael, współzałożycielka i dyrektor wykonawcza organizacji HIV Prevention Advocacy w Afryce.

„Te osoby reprezentują trzy ramiona tego, czego potrzeba, aby stworzyć nową naukę, a następnie przełożyć ją na świat w sposób, który naprawdę może coś zmienić”.NaukaRedaktor naczelny magazynu Holden Thorp – który wyłonił zwycięzców.

„Byłem podekscytowany tym, jak ta trójka opowiada historię podróży niezbędnej do ożywienia leku” – powiedział autor komisji William Powderly, współdyrektor Wydziału Chorób Zakaźnych w Szkole Medycznej Uniwersytetu Waszyngtońskiego. „Wymaga wielu ludzi, umiejętności i partnerów”.

Od 2023 r. na całym świecie 39,9 mln osób żyło z wirusem HIV, zarażając ponad 1 milion osób rocznie.

Nawet po dziesięcioleciach badań nie ma lekarstwa na chorobę wywoływaną przez HIV i AIDS. Jednak lenakapawir, który powstał w wyniku badań nad białkiem kapsydu w kształcie stożka wirusa HIV, jest blisko i prawie całkowicie zapobiega występowaniu nowych infekcji wirusem HIV. Lek chroni ludzi przez sześć miesięcy przy każdym zastrzyku.

„Ten lek jest niezwykły – najbliższy szczepionce, jaką mamy” – powiedział Ranney. Wyjaśniła, że ​​ona i wielu jej kolegów dołączyło do społeczności zdrowia publicznego w szczytowym okresie pandemii AIDS w latach 80. i 90. XX wieku. „Ten lek przekracza najśmielsze oczekiwania wielu z nas”.

Uznanie osób stojących za tak znaczącymi osiągnięciami naukowymi jest podstawową filozofią dr Spendera Mani L. Bhaumika. – Fizyk mający niezliczony wkład w rozwój laserów wysokiego poziomu, a także AAA iNaukaRodzina czasopism.

„Badanie trudnych do zbadania części świata fizycznego, takich jak kapsyd wirusa, ma kluczowe znaczenie dla innowacji naukowych” – powiedział Bhaumik. „Oraz zapewnienie, że wnioski z badań podstawowych będą mogły zostać zastosowane i zaufane przez podmioty, którym służą – teraz bardziej niż kiedykolwiek. Jestem zachwycony, że tegoroczne wyróżnienie trafia do osób z sektorów, których rygorystyczne podejście wnosi tak cenny wkład”.

Nagroda Mani L. Bhaumik Przełom Roku została ustanowiona w 2022 r. w wyniku przekazania przez Bhaumik kwoty 11,4 mln dolarów: największej kwoty w historii organizacji. Nagroda stanowi wsparcie dla nagrody pieniężnej w wysokości 250 000 dolarów rocznie dla maksymalnie trzech naukowców lub badaczy, których prace najlepiej wspierają nagrodęNaukaPrzełom Roku, wybór czasopisma w kategorii największe osiągnięcie badawcze roku. W 2024 r.NaukaLenacapavir nazwał najnowszym przełomem.

Mapowanie kapsydu wirusa HIV

Sundquist, który w 1992 r. przeniósł się na Uniwersytet Utah jako adiunkt, odegrał kluczową rolę w opracowaniu leku, choć jego praca nie została od razu doceniona. „Sundquist spędził niezliczone godziny w laboratorium, dokonał ważnego odkrycia, a następnie patrzył, jak przez jakiś czas leży na półce, co może się zdarzyć w nauce podstawowej” – powiedział Ranney.

Jego wkład, który rozpoczął w laboratorium w Utah, wykazał strukturę i funkcje białka kapsydu wirusa HIV. Sundquist skupił się na kapsydzie, ponieważ zdawał sobie sprawę, że na całym świecie wzrasta liczba zgonów spowodowanych wirusem HIV i że większość naukowców badających metody leczenia HIV skupia się na enzymach wirusa. „Chcieliśmy popracować nad jednym aspektem tego wyjątkowego problemu” – powiedział, „i przyciągnął nas niezwykły stożkowy kształt kapsydu”.

Do czasu prac Sundquista naukowcy uważali, że kapsyd otaczający materiał genetyczny wirusa jest w dużej mierze elementem strukturalnym. Nie uważali go za cel szczególnie „nadający się do stosowania leku”, szczególnie w porównaniu z enzymami, po części dlatego, że uznano go za bardzo stabilny.

Pracując z zespołem, Sundquist opublikował gazetę w 1996 rokuNaukaTo zdefiniowało architekturę kapsydu. Położyło to podwaliny pod badanie przeprowadzone w 2003 roku wDziennik wirusologiiw którym on i współpracownicy wykazali, że gdy kapsyd wirusa HIV zostaje zakłócony, nawet w subtelny sposób, zostaje zakłócona również replikacja wirusa.

„To było nieoczekiwane” – powiedział Sundquist.

Badania kliniczne zaprojektowane celowo

Jednak nawet gdyby dokonano tych krytycznych odkryć, nie było oczywiste, że kapsyd można łatwo przekształcić w cel leku. Jednakże Sundquist nie uważał, że skontaktowanie się z nimi przez Gilead Sciences zajęło dużo czasu po opublikowaniu przez niego i jego współpracowników wyników z 2003 roku.

Laboratoria Sundquista odwiedził Tomas Cihlář, wirusolog w firmie. Cihlář, pod wrażeniem swoich odkryć, przywiózł je swoim kolegom. Zespół Gilead chciał sprawdzić, czy mógłby wykorzystać spostrzeżenia Sundquista na temat utrudniania replikacji wirusa do projektowania dłużej działających leków na HIV dla osób zakażonych wirusem HIV. Chociaż standardowe leczenie – skojarzona terapia przeciwretrowirusowa – było skuteczne, wymagało codziennego podawania leków.

Oddana grupa naukowców z Gilead Sciences wykazała się wytrwałością, ponieważ opracowanie leku opartego na odkryciach Sundquista zajęło ponad dziesięć lat (począwszy od 2006 r.). W tym momencie John Link, ówczesny wiceprezes ds. chemii medycznej w firmie Gilead, wraz ze współpracownikami przebadał tysiące cząsteczek, aby zidentyfikować silny inhibitor kapsydu.

„Czasami myślimy, że branża nie ma władzy” – powiedział Ranney. „Ale istniała tu przez około 15 lat – z przerwami – a Gilead jako instytucja nadal wspierała inhibitory kapsydu”.

Właściwości cząsteczki oznaczały, że jej działanie można było przedłużyć powyżej sześciu miesięcy, co stanowi obiecującą opcję dla pacjentów zmagających się z codziennymi przyjmowaniem leków.

Firma Gilead przeprowadziła pierwsze badanie wersji lenakapawiru do wstrzykiwań dla osób zakażonych wirusem HIV w 2018 r. „Byłam monitorem medycznym podczas pierwszego badania fazy 1” – powiedział DAS, zdobywca tegorocznej nagrody Bhaumikik Przełom Roku w imieniu wielu zespołów Gilead Sciences pracujących nad lenakapawirem. Oznaczało to, że DAS, przeszkolony lekarz, udzielił fachowych wskazówek, aby potwierdzić bezpieczeństwo uczestników badania.

W tamtym czasie firma Gilead skupiała się na ocenie stosowania lenakapawiru w leczeniu HIV. Jednak rzeczywistość była taka, że ​​istniały już skuteczne metody leczenia, takie jak leki przeciwretrowirusowe. Tymczasem wiele osób na całym świecie nadal było narażonych na wysokie ryzyko zakażenia wirusem HIV.

„Pamiętam, jak zobaczyłem wyniki pierwszego badania dotyczącego leczenia lenakapawirem i pomyślałem, że ten lek – ze względu na swoje właściwości molekularne – może być również bardzo dobry w profilaktyce”. Das powiedział: „Od razu pomyślałem: jak moglibyśmy wykorzystać to do zapobiegania?”

Następnym krokiem naprzód było znalezienie najlepszego sposobu oceny tego leku pod kątem zapobiegania zakażeniu wirusem HIV.

„Firma Gilead wyrobiła już sobie pozycję lidera w stosowaniu doustnych leków przeciwretrowirusowych jako warunku wstępnej profilaktyki” – powiedział Myron Cohen, dyrektor Instytutu Globalnego Zdrowia i Chorób Zakaźnych na Uniwersytecie Karoliny Północnej w Chapel Hill, który był także członkiem komisji wybierającej zwycięzców. „Jednak wiele osób miało trudności z codziennym przyjmowaniem tabletek doustnych. Ważnym celem stał się rozwój środków długo działających, zwłaszcza leków do wstrzykiwań”.

Firma DAS odegrała kluczową rolę w podjęciu tej decyzji przez firmę Gilead Sciences. „Była główną osobą, która stworzyła badania, aby uzyskać dowody na to, że działa to również w profilaktyce” – powiedział Powderly.

Jej przywództwo odegrało ważną rolę w kształtowaniu badań klinicznych znanych jako Purpor 1 i Purpose 2, które rozpoczęły się w 2021 r. i należą do najbardziej kompleksowych programów zapobiegania HIV, jakie kiedykolwiek przeprowadzono. Badania zostały starannie zaprojektowane, aby uwzględnić osoby najbardziej potrzebujące opieki profilaktycznej oraz osoby, które w poprzednich badaniach były najmniej objęte opieką. Obejmowało to utworzenie ośrodków testowych w miejscach, w których występowało najwięcej infekcji.

„Przy projektowaniu tego programu testów wielokrotnie musieliśmy zmieniać serca i umysły, ponieważ wiele rzeczy zrobiliśmy inaczej” – powiedziała. W dużej mierze miało to związek z nowatorskim projektem i samym lenakapawirem, ale także z tym, kto został uwzględniony. DAS przypomniała historię młodej afrykańskiej nastolatki, która była w ciąży i przyszła na spotkanie zainteresowanych stron w Kigali w Rwandzie. W spotkaniu zorganizowanym przez Gilead uczestniczyli przedstawiciele społeczności, urzędnicy rządowi, organy regulacyjne, etycy, przedstawiciele badaczy zajmujących się profilaktyką oraz badacze ds. warunków wstępnych, których Gilead zebrał, aby omówić najlepszy sposób zaprojektowania i wdrożenia badań przygotowawczych z udziałem kobiet cispłciowych. „‚Zapewnijcie ludziom takim jak ja szansę na egzaminach’ – powiedziała nam ta kobieta. Nigdy jej nie zapomnę. „

Das jest głęboko przekonany, że lepsza nauka powstaje, gdy uwzględni się wszystkich. „To nie jest działalność charytatywna” – powiedziała. „To dobra nauka”.

W badaniu Celu 1 oceniano lenakapawir u kobiet cispłciowych i dorastających dziewcząt w Afryce Subsaharyjskiej i Ugandzie, gdzie niektóre kobiety planują stosować codziennie preparaty doustne. Niektóre z kobiet biorących udział w badaniu zaszły w ciążę. Wyniki Celu 1 opublikowane w lipcu 2024 r. wykazały, że lenakapawir dwa razy w roku dał 100% skuteczność w zapobieganiu infekcjom, co jest ogromnym wynikiem. „To było niezwykle ekscytujące zobaczyć pierwsze wyniki stosowania lenakapawiru w profilaktyce HIV u kobiet” – powiedział Das.

Do Celu 2 DAS i jej zespół zrekrutowali uczestników z lokalizacji nieproporcjonalnie dotkniętych i niedostatecznie reprezentowanych przez wirus HIV w poprzednich badaniach klinicznych dotyczących HIV, w tym z części Stanów Zjednoczonych, Brazylii, Tajlandii, Republiki Południowej Afryki, Peru, Argentyny i Meksyku. W badaniu oceniano skuteczność lenakapawiru w zapobieganiu zakażeniu wirusem HIV u różnych mężczyzn cispłciowych i w populacjach zróżnicowanych pod względem płci. Wyniki opublikowane w listopadzie 2024 r. wykazały, że lek zmniejszył liczbę nowych infekcji o 96%.

Powderly powiedział, że lata pracy badaczy z Gilead Sciences, które doprowadziły do ​​powstania projektu DAS, miały kluczowe znaczenie.

„Ludzki głos jest ważny”

Większość ludzi potrzebuje leków na HIV w ramach celowych badań, co było możliwe dzięki ważnemu partnerowi – kolejnej zwyciężczyni tegorocznego Przełomu Roku Bhaumik: Yvette Raphael.

Das i Raphael spotkali się w Kigali w Rwandzie w 2019 r., dwa lata przed rozpoczęciem badań celowych, na tym samym spotkaniu zainteresowanych stron, podczas którego DAS i grupa powołana przez Gilead usłyszeli od młodej Afrykanki w ciąży o włączaniu osób takich jak ona w postępowanie sądowe. „Yvette naprawdę chciała wiedzieć, co moglibyśmy zrobić inaczej” – powiedział Das.

Raphael, zwolennik zapobiegania HIV i lider społeczności żyjącej z HIV, był wcześniej zaangażowany w badania leku na HIV. „Wiedzieliśmy, że poprzednie audyty zawierały błędy” – stwierdziła.

„Raphael został uznany za niestrudzonego i rozważnego orędownika opracowywania strategii zapobiegania HIV dla kobiet” – powiedziała Cohen. „Twoje zaangażowanie w rozwój lenakapawiru – w zaufaną komunikację z firmą Gilead, uczestnikami badania i ich społecznościami – miało kluczowe znaczenie dla powodzenia tych badań”.

Raphael walczył o to, aby osoby zakażone wirusem HIV miały dostęp do informacji o nowych możliwościach leczenia, w tym terapii długo działających, które mogłyby poprawić jakość życia. W Afryce, zwłaszcza wśród afrykańskich kobiet, nadal utrzymują się problemy ze strategiami zapobiegania HIV – głównie w formie codziennych pigułek. Leki, które działały na mężczyzn, nie działały na kobiety po części dlatego, że względy społeczne utrudniały kobietom codzienne zażywanie pigułek.

„W przypadku kobiet lepszy byłby zastrzyk” – stwierdził Powderly. „Ale zaufanie i zaangażowanie społeczności były kluczowe”.

Raphael, który w latach 2019–2024 pełnił funkcję przewodniczącego Rady Doradczej Celu 1, opowiedział Gilead o największych wyzwaniach stojących przed społecznością afrykańską.

„Chcieliśmy, aby w badaniach nad lenakapawirem uczestniczyli młodzi ludzie, aby lek mógł zostać dla nich zatwierdzony od samego początku” – powiedział Raphael. Ponieważ młodzi ludzie potrzebują zgody rodziców, pomogła rodzicom doradzić, czy ich nastoletnie dzieci mogą uczestniczyć w programie.

„Bardzo ważne było również uwzględnienie kobiet w ciąży” – powiedział Raphael. „Chcieliśmy mieć pewność, że po zatwierdzeniu leku kobiety w ciąży będą mogły go otrzymać”.

Ich wysiłki opłaciły się, a procedury zastosowane w 1 badaniu obejmującym kobiety, kobiety w ciąży i młodzież zostały połączone.

„Badania kliniczne nigdy nie byłyby tak skuteczne, gdyby nie Raphael” – powiedział Thorp.

„Ludzki głos jest tak samo ważny jak nauka, jeśli chodzi o przełożenie go na rzeczywisty świat” – powiedział Ranney. „Przywództwo Yvette jest pięknym przykładem wspaniałej nauki”.

Ze swojej strony Raphael stwierdził, że kluczowa była współpraca z Dasem, podczas której oboje się uczyli i motywowali siebie nawzajem.

„Chcę docenić nieustraszoność Moupaliego w zwiększaniu udziału społeczności” – powiedział Raphael. „Nazywaliśmy ją „The-Rupter”... Od 25 lat biorę udział w badaniach dotyczących zapobiegania zakażeniom wirusem HIV i za każdym razem szło nam lepiej. Myślę, że w przypadku Moupali to najlepsza rzecz, jaką zrobiliśmy”.

Dopilnowanie, aby osoby najbardziej dotknięte lekiem brały udział w badaniach klinicznych, oferuje kolejną korzyść, która pojawia się później. „Możemy odkryć leki i zobaczyć, jak odnoszą one sukcesy w badaniach” – powiedział Raphael – „ale następne wyniki nie będą tak dobre, jeśli nie będzie nikogo, kto jest właścicielem tych innowacji i nie pracuje nad tym, aby były niedrogie i dostępne. Nie chcieliśmy, aby ten lek leżał na półce”.

Dla Raphaela wynik prób był po prostu cudem. „To niesamowite, że zastrzyki potrzebne są tylko dwa razy w roku”. Powiedziała, że ​​największą niespodzianką dla niej była 100% skuteczność w Celu 1. „Zaskakujące było także to, że był to tak krótki okres próbny”. W 2024 r. badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na już odniesiony sukces, co oznacza, że ​​lek może być dostępny wcześniej. „Kiedy ta wiadomość się rozeszła” – powiedziała – „Afryka stanęła w miejscu”.

„Badania mające cel 1 i 2 to przykłady tego, jak lepiej wykonać swoją pracę, zapewniając, że ludzie, którzy pewnego dnia będą chcieli zażyć narkotyki, będą mieli głos” – powiedział Ranney. „Przyspiesza to wdrożenie leku po drugiej stronie.”

Raphael wie, że badania nad tym zmieniającym życie lekiem rozpoczęły się kilkadziesiąt lat temu w laboratorium Sundquista od badań kapsydu wirusowego.

„Ta praca zmieniła sposób, w jaki ludzie myślą o kapsydach wirusowych” – powiedział Sundquist. „Oznaczało to, że inni ludzie mogli myśleć o kapsydach jako o celach leków”.

Przyszłość badań podstawowych zmieniających życie

Jednak obecnie, w obliczu cięć w finansowaniu badań podstawowych prowadzonych w Stanach Zjednoczonych, rosną obawy. „Jeśli w przygotowaniu są słabe punkty i ludzie nie wiedzą, w co celują” – powiedział Sundquist – „wtedy leki nie zostaną opracowane”.

„Moje obawy, gdy widzimy zmniejszenie środków na naukę” – powiedział Ranney – „jest takie, że możemy nie odczuć w pełni skutków przez 10 lub 20 lat, ponieważ tak długo może trwać, zanim odkrycia zostaną włączone do życia rodzin i poszczególnych osób”.

Raphael obawia się, że cięcia „wyrzucą leki ratujące życie”. Chociaż lenakapawir porównuje się do szczepionki przeciwko wirusowi HIV, tak nie jest. „To nie jest ostateczny przełom w zapobieganiu HIV. Bez ciągłego finansowania profilaktyki i wsparcia nie będziemy mieli przełomów jutra” – powiedziała.

Programy takie jak prezydencki plan awaryjny na rzecz pomocy w walce z AIDS lub PEPFAR – który stanowi zasadniczą część globalnego zdrowia od czasu jego utworzenia przez prezydenta George'a W. Busha w 2003 r., mają kluczowe znaczenie dla wspierania profilaktyki HIV. Badanie opublikowane wRoczniki chorób wewnętrznychW lutym tego roku podano, że wyeliminowanie PEPFAR doprowadzi do 601 000 zgonów spowodowanych wirusem HIV i 565 000 nowych zakażeń wirusem HIV w Republice Południowej Afryki w ciągu 10 lat.

Z dniem 30 kwietnia 2025 roku wygasła dotychczasowa krótkoterminowa autoryzacja PEPFAR. „Logiczne finansowanie dystrybucji lenakapawiru w krajach rozwijających się pochodziłoby z programu Pepfar, który okazał się bardzo skuteczny i uratował tak wiele istnień ludzkich, ale zasadniczo opiera się na urządzeniach podtrzymujących życie” – powiedział Sundquist. „Oznacza to, że istnieje realne ryzyko, że lenakapawir nie będzie szeroko rozpowszechniony tam, gdzie jest najbardziej potrzebny”.

Ranney wyraziła nadzieję, że wybór zwycięzców tegorocznej nagrody przypomni naukowcom o znaczeniu wszystkich etapów innowacji naukowych i wolności nauki w dążeniu do wielkich pomysłów. „Finansowanie badań podstawowych jest ważne, ponieważ nigdy nie wiemy, jakie będzie następne odkrycie zmieniające świat”.

Źródła: