Medicamentos de ação prolongada para o HIV resultam de décadas de pesquisa e defesa

Medicamentos de ação prolongada para o HIV resultam de décadas de pesquisa e defesa

Na procura de uma cura, os resultados para a sociedade podem ser particularmente poderosos quando o testemunho é passado de cientistas académicos dedicados para uma empresa inovadora através de defensores comunitários de confiança.

Graças a esta série de contribuições, o que afirmamos agora ser o primeiro medicamento para o VIH a proporcionar uma protecção duradoura contra a infecção – eliminando a necessidade das pessoas da pílula diária. Por seu papel em garantir que o medicamento lenacapavir ganhasse vida e fosse comercializado, o prêmio AAAS Mani L. Bhaumikik Breakthrough of the Year é concedido a Wesley Sundquist, catedrático de bioquímica da Universidade de Utah. Moupali DAS, vice-presidente de desenvolvimento clínico, prevenção do HIV e pediatria da Gilead Sciences; e Yvette Raphael, cofundadora e diretora executiva da HIV Prevention Advocacy in Africa.

“Esses indivíduos representam os três braços necessários para criar uma nova ciência e depois traduzi-la para o mundo de uma forma que seja verdadeiramente capaz de fazer a diferença.”CiênciaO editor-chefe da revista, Holden Thorp - que selecionou os vencedores.

“Fiquei entusiasmado com a forma como estes três contam a história da viagem necessária para dar vida a um medicamento”, disse o autor do comité William Powderly, co-diretor da Divisão de Doenças Infecciosas da Escola de Medicina da Universidade de Washington. “Requer múltiplas pessoas, habilidades e parceiros.”

Em 2023, 39,9 milhões de pessoas viviam com VIH em todo o mundo, infectando mais de 1 milhão de pessoas por ano.

Mesmo depois de décadas de investigação, não existe cura para a doença causada pelo VIH, a SIDA. Mas o lenacapavir, que surgiu da investigação sobre a proteína da cápside em forma de cone do VIH, chega perto e previne quase completamente a ocorrência de novas infecções por VIH. A droga protege as pessoas por seis meses com cada injeção.

“Este medicamento é extraordinário – a coisa mais próxima de uma vacina que temos”, disse Ranney. Ela explicou que ela e muitos dos seus colegas entraram na comunidade de saúde pública no auge da pandemia da SIDA nas décadas de 1980 e 1990. “Esta droga está além dos sonhos mais loucos do que muitos de nós poderíamos ter imaginado.”

Reconhecer as pessoas por trás de desenvolvimentos científicos tão significativos é uma filosofia central para Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. – Um físico com inúmeras contribuições para o desenvolvimento de lasers de alto nível, bem como AAAs e oCiênciaFamília de revistas.

“Investigar partes intratáveis ​​do mundo físico, como um capsídeo viral, é fundamental para a inovação científica”, disse Bhaumik. "E para garantir que os conhecimentos da investigação básica possam ser aplicados e merecedores da confiança daqueles a quem servem - agora mais do que nunca. Estou muito satisfeito que o reconhecimento deste ano vá para pessoas em sectores cuja abordagem rigorosa dá uma contribuição tão valiosa."

O Prêmio Mani L. Bhaumik Revelação do Ano foi estabelecido em 2022 com uma promessa de US$ 11,4 milhões de Bhaumik: o maior na história da organização. O prêmio apoia um prêmio em dinheiro de US$ 250.000 anualmente para até três cientistas ou pesquisadores cujo trabalho melhor apóie o prêmio.CiênciaBreakthrough of the Year, a escolha da revista para o principal avanço de pesquisa do ano. Em 2024,CiênciaLenacapavir é considerado o avanço mais recente.

Mapeando o capsídeo do HIV

Sundquist, que se mudou para a Universidade de Utah como professor assistente em 1992, desempenhou um papel fundamental no desenvolvimento do medicamento, embora o seu trabalho não tenha sido imediatamente reconhecido. “Sundquist passou inúmeras horas no laboratório, fez uma descoberta crítica e depois observou-a ficar na prateleira por um tempo, que é o que pode acontecer na ciência básica”, disse Ranney.

Sua contribuição, iniciada em seu laboratório baseado em Utah, demonstrou a estrutura e as funções da proteína do capsídeo do vírus HIV. Sundquist concentrou-se na cápside porque estava ciente de que as mortes por VIH estavam a aumentar em todo o mundo e que a maioria dos cientistas que estudavam os tratamentos para o VIH estavam a analisar as enzimas do vírus. “Queríamos trabalhar em um aspecto do problema único”, disse ele, “e fomos atraídos pelo formato incomum de cone do capsídeo”.

Até ao trabalho de Sundquist, os cientistas acreditavam que a cápside, que encerra o material genético do vírus, era em grande parte um elemento estrutural. Eles não o viam como um alvo particularmente “drogável”, especialmente em comparação com as enzimas, em parte porque era considerado muito estável.

Trabalhando em equipe, Sundquist publicou um jornal em 1996CiênciaIsso definiu a arquitetura do capsídeo. Isto lançou as bases para um estudo em 2003 noJornal de Virologiano qual ele e colegas demonstraram que quando a cápside do VIH era perturbada, mesmo que de forma subtil, a replicação viral também era perturbada.

“Isso foi inesperado”, disse Sundquist.

Ensaios clínicos intencionalmente concebidos

No entanto, mesmo que estas descobertas críticas fossem feitas, não era óbvio que a cápside seria facilmente transformada num alvo de drogas. De sua parte, porém, Sundquist não achou que demorou muito depois que ele e seus colegas publicaram os resultados de 2003 para que a Gilead Sciences os contatasse.

Tomas Cihlář, virologista da empresa, visitou os laboratórios da Sundquist. Cihlář, impressionado com suas descobertas, trouxe-as de volta aos seus colegas. A equipa da Gilead queria ver se conseguiria utilizar os conhecimentos de Sundquist sobre como impedir a replicação viral para conceber medicamentos contra o VIH de ação mais prolongada para pessoas que vivem com VIH. Embora o tratamento padrão – terapia antirretroviral combinada – funcionasse bem, exigia medicação diária.

Um grupo dedicado de cientistas da Gilead Sciences mostrou perseverança, pois demorou mais de uma década (começando em 2006) para desenvolver um medicamento baseado nas descobertas de Sundquist. Nesse ponto, John Link, então vice-presidente de química medicinal da Gilead, e seus colegas examinaram milhares de moléculas para identificar um potente inibidor do capsídeo.

“Às vezes pensamos que a indústria não tem poder”, disse Ranney. “Mas esteve aqui durante cerca de 15 anos – aos trancos e barrancos – e a Gilead, como instituição, continuou a apoiar os inibidores da cápside.”

As propriedades da molécula significaram que seus efeitos poderiam ser prolongados por mais de seis meses, uma opção promissora para pacientes que lutam com medicamentos diários.

A Gilead conduziu o primeiro ensaio de uma versão injetável de lenacapavir para pessoas com VIH em 2018. “Fui monitor médico no primeiro ensaio de Fase 1”, disse DAS, vencedor do prémio Bhaumikik Breakthrough of the Year deste ano, em nome das muitas equipas da Gilead Sciences que trabalham no lenacapavir. Isto significou que o DAS, um médico treinado, forneceu orientação especializada para confirmar a segurança dos participantes do ensaio.

Na altura, a Gilead estava focada na avaliação do lenacapavir para o tratamento do VIH. No entanto, a realidade é que já existiam tratamentos eficazes, como os anti-retrovirais. Entretanto, muitas pessoas em todo o mundo ainda corriam um risco elevado de contrair o VIH.

“Lembro-me de ver os resultados do primeiro estudo do tratamento com lenacapavir e de pensar que este medicamento – devido às suas propriedades moleculares – também poderia ser muito bom para a prevenção.” Das disse: “Pensei imediatamente: como poderíamos usar isso para prevenção?”

O próximo passo foi descobrir a melhor forma de avaliar este medicamento para prevenir o VIH.

“A Gilead já tinha estabelecido a empresa como líder na utilização de agentes antirretrovirais orais como pré-requisito profilático”, disse Myron Cohen, diretor do Instituto de Saúde Global e Doenças Infecciosas da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e que também fez parte do comité que selecionou os vencedores. "Mas muitas pessoas acharam difícil manter o uso diário de pílulas orais. O desenvolvimento de agentes de ação prolongada, especialmente agentes injetáveis, tornou-se uma meta importante."

O DAS desempenhou um papel fundamental quando a Gilead Sciences tomou esta decisão. “Ela foi a pessoa central que criou estudos para obter evidências de que também funcionava na prevenção”, disse Powderly.

A sua liderança foi importante na definição dos ensaios clínicos conhecidos como Purpor 1 e Purpose 2, que começaram em 2021 e estão entre os programas de prevenção do VIH mais abrangentes alguma vez realizados. Os ensaios foram cuidadosamente concebidos para incluir as pessoas que mais necessitam de cuidados preventivos — e as pessoas mais desfavorecidas pelos ensaios anteriores. Isto incluiu a criação de locais de teste em locais onde as infecções ocorriam com maior frequência.

“Houve muitos momentos em que tivemos que mudar corações e mentes ao projetar este programa de testes porque fizemos muitas coisas de forma diferente”, disse ela. Muito disso teve a ver com o novo design e o próprio lenacapavir, mas também com quem foi incluído. DAS relembrou a história de uma jovem adolescente africana que estava grávida e compareceu a uma reunião de partes interessadas em Kigali, Ruanda. Esta reunião, organizada pela Gilead, incluiu representantes da comunidade, funcionários do governo, reguladores, especialistas em ética, representantes e pré-requisitos de investigadores profiláticos que a Gilead reuniu para discutir a melhor forma de conceber e implementar os ensaios Prep em mulheres cisgénero. “'Certifique-se de que pessoas como eu tenham uma chance nos exames', essa mulher nos disse. Eu nunca vou esquecê-la. “

Das acredita firmemente que uma ciência melhor acontece quando todos estão incluídos. “Não é caridade”, disse ela. “É uma boa ciência.”

O ensaio Finalidade 1 avaliou o lenacapavir em mulheres cisgénero e em raparigas adolescentes na África Subsariana e no Uganda, onde algumas mulheres planeiam utilizar produtos de preparação oral diariamente. Algumas das mulheres no estudo engravidaram. Os resultados da Finalidade 1 publicados em julho de 2024 mostraram que o lenacapavir duas vezes por ano resultou em 100% de eficácia na prevenção de infecções, um resultado enorme. “Foi muito emocionante ver os primeiros resultados do lenacapavir na prevenção do VIH em mulheres”, disse Das.

Para o Objectivo 2, DAS e a sua equipa recrutaram participantes de locais desproporcionalmente afectados e sub-representados pelo VIH em ensaios clínicos anteriores sobre o VIH, incluindo partes dos Estados Unidos, Brasil, Tailândia, África do Sul, Peru, Argentina e México. O estudo avaliou o lenacapavir na prevenção do VIH numa variedade de homens cisgénero e em populações com diversidade de género. Os resultados publicados em novembro de 2024 mostraram que o medicamento reduziu as novas infecções em 96%.

Powderly disse que anos de trabalho de pesquisadores da Gilead Sciences que levaram ao esforço do DAS foram críticos.

“A voz humana é importante”

A maioria das pessoas precisa de medicamentos para o VIH no centro de ensaios intencionais, como aconteceu, o que foi possível graças a um parceiro importante - outra vencedora do Bhaumik Breakthrough of the Year deste ano: Yvette Raphael.

Das e Raphael reuniram-se em Kigali, no Ruanda, em 2019, dois anos antes do início dos julgamentos propositais, na mesma reunião de partes interessadas onde DAS e o grupo convocado por Gilead ouviram a jovem grávida africana sobre a inclusão de pessoas como ela nos processos judiciais. “Yvette realmente queria saber o que faríamos de diferente”, disse Das.

Raphael, um defensor da prevenção do VIH e líder comunitário que vive com o VIH, já tinha estado envolvido em ensaios de medicamentos para o VIH. “Sabíamos que auditorias anteriores cometeram erros”, disse ela.

“Raphael foi reconhecido como um defensor incansável e atencioso do desenvolvimento de estratégias de prevenção do VIH para as mulheres”, disse Cohen. “O seu envolvimento no desenvolvimento do lenacapavir – em comunicações confiáveis ​​com a Gilead e os participantes do ensaio e as suas comunidades – foi fundamental para o sucesso destes estudos.”

Raphael lutou para garantir que as pessoas afectadas pelo VIH tivessem acesso a informações sobre novas opções de tratamento, incluindo tratamentos de acção prolongada que poderiam melhorar a qualidade de vida. Em África, especialmente entre as mulheres africanas, persistiram problemas com estratégias de prevenção do VIH – principalmente sob a forma de comprimidos diários. Os medicamentos que funcionavam para os homens não funcionavam para as mulheres, em parte porque razões sociais tornavam mais difícil para as mulheres tomarem uma pílula todos os dias.

“Uma injeção teria sido melhor para as mulheres”, disse Powderly. “Mas a confiança e o envolvimento da comunidade foram essenciais.”

Raphael, que atuou como Presidente do Conselho Consultivo do Propósito 1 de 2019 a 2024, contou à Gilead sobre os maiores desafios que a comunidade africana enfrenta.

“Para os testes do lenacapavir, queríamos que os jovens participassem, para que o medicamento pudesse ser aprovado para eles desde o início”, disse Raphael. Como os jovens precisam do consentimento dos pais, ela ajudou a aconselhar os pais sobre se os seus filhos adolescentes poderiam participar.

“Também foi muito importante que as gestantes fossem incluídas”, disse Raphael. “Queríamos ter certeza de que, uma vez aprovado este medicamento, as mulheres grávidas pudessem obtê-lo.”

Os seus esforços foram recompensados ​​e os procedimentos que um ensaio clínico, incluindo mulheres, mulheres grávidas e adolescentes, foram reunidos.

“Os ensaios clínicos nunca teriam sido tão bem-sucedidos se não fosse por Raphael”, disse Thorp.

“A voz humana é tão importante quanto a tradução da ciência no mundo real”, disse Ranney. “A liderança de Yvette é um belo exemplo de grande ciência sendo feita.”

Por sua vez, Raphael disse que sua colaboração com Das, onde ambos aprenderam e se incentivaram, foi fundamental.

“Quero reconhecer o destemor de Moupali em criar uma maior participação comunitária”, disse Raphael. "Nós a chamávamos de 'The-Rupter'... Estou envolvido em testes de prevenção do HIV há 25 anos e sempre faríamos melhor. Acho que com Moupali esta é a melhor coisa que fizemos."

Garantir que as pessoas mais afetadas por um medicamento façam parte dos ensaios oferece outro benefício que virá mais tarde. “Podemos descobrir medicamentos e vê-los ter sucesso em testes”, disse Raphael, “mas os próximos resultados não serão tão bons se não houver ninguém que possua essas inovações e trabalhe para torná-las acessíveis e acessíveis.

Para Raphael, o resultado dos julgamentos foi nada menos que um milagre. “É incrível que você só precise de injeções duas vezes por ano.” Ela disse que a maior surpresa para ela foi a eficácia de 100% no Objetivo 1. “Também foi surpreendente que tenha sido um teste tão curto”. Em 2024, o ensaio foi interrompido precocemente devido ao sucesso que já tinha demonstrado, o que significa que o medicamento poderia estar disponível mais cedo. “Quando essa notícia foi divulgada”, disse ela, “África ficou parada”.

“Os ensaios de Objetivo 1 e 2 são exemplos de como fazer um trabalho melhor, garantindo que as pessoas que um dia desejam usar as drogas tenham voz”, disse Ranney. “Isso acelera a implementação do medicamento do outro lado.”

Raphael sabe que a investigação deste medicamento que muda vidas começou há décadas no laboratório de Sundquist, com estudos de uma cápside viral.

“Este trabalho mudou a forma como as pessoas pensam sobre os capsídeos virais”, disse Sundquist. “Isso significava que outras pessoas poderiam pensar nos capsídeos como alvos de drogas”.

O futuro da pesquisa básica que muda vidas

No entanto, hoje, com os cortes no financiamento da investigação básica a ocorrer nos Estados Unidos, há uma preocupação crescente. “Se houver uma fraqueza no processo e as pessoas não souberem o que estão almejando”, disse Sundquist, “então os medicamentos não serão desenvolvidos”.

“Minha preocupação ao vermos o corte no financiamento para a ciência”, disse Ranney, “é que talvez não sintamos totalmente os efeitos em cascata por 10 ou 20 anos, porque pode levar esse tempo para que as descobertas sejam incorporadas na vida das famílias e dos indivíduos”.

Raphael está preocupado que os cortes “coloquem pela janela os medicamentos que salvam vidas”. Embora o lenacapavir esteja a ser comparado a uma vacina contra o VIH, não o é. “Este não é o avanço final para a prevenção do VIH. Sem financiamento contínuo para a prevenção e advocacia, não teremos os avanços de amanhã”, disse ela.

Programas como o Plano de Emergência do Presidente para o Alívio da SIDA, ou PEPFAR – que tem sido uma parte essencial da saúde global desde que foi criado pelo Presidente George W. Bush em 2003, são fundamentais para apoiar a prevenção do VIH. Um estudo publicado emAnais de Medicina InternaEm Fevereiro deste ano, informou que a eliminação do PEPFAR levaria a 601.000 mortes relacionadas com o VIH e a 565.000 novas infecções por VIH na África do Sul ao longo de 10 anos.

Em 30 de abril de 2025, a atual autorização de curto prazo do PEPFAR expirou. “O financiamento lógico para a distribuição do lenacapavir no mundo em desenvolvimento viria do Pepfar, um programa que tem sido muito bem sucedido e salvou tantas vidas, mas que se baseia basicamente em suporte de vida”, disse Sundquist. “Isso significa que o lenacapavir corre realmente o risco de não ser amplamente distribuído nos locais onde é mais necessário.”

Ranney disse que espera que a selecção dos vencedores do prémio deste ano sirva para lembrar aos cientistas a importância de todas as fases da inovação científica e a liberdade da ciência para perseguir grandes ideias. “É importante financiar a investigação básica porque nunca sabemos qual será a próxima descoberta que mudará o mundo.”

Fontes: