Dlhodobo pôsobiaca medicína proti HIV pochádza z desaťročí výskumu a presadzovania

Dlhodobo pôsobiaca medicína proti HIV pochádza z desaťročí výskumu a presadzovania

Pri hľadaní lieku môžu byť výsledky pre spoločnosť obzvlášť silné, keď štafetu odovzdajú oddaní akademickí vedci inovatívnej spoločnosti prostredníctvom dôveryhodných komunitných advokátov.

Vďaka tejto sérii príspevkov je to, o čom teraz tvrdíme, že je prvým liekom proti HIV, ktorý poskytuje dlhotrvajúcu ochranu pred infekciou – eliminuje potrebu dennej tabletky. Za svoju úlohu pri zabezpečovaní toho, aby sa liek lenacapavir dostal do života a na trh, získala ocenenie AAAS Mani L. Bhaumikik za prielom roka Wesley Sundquist, predseda biochémie na University of Utah. Moupali DAS, viceprezident pre klinický vývoj, prevenciu HIV a pediatriu v Gilead Sciences; a Yvette Raphael, spoluzakladateľka a výkonná riaditeľka organizácie HIV Prevention Advocacy v Afrike.

"Títo jednotlivci predstavujú tri ramená toho, čo je potrebné na vytvorenie novej vedy a potom ju preložiť do sveta spôsobom, ktorý je skutočne schopný zmeniť."VedaŠéfredaktor časopisu Holden Thorp – ktorý vybral víťazov.

„Bol som nadšený z toho, ako títo traja rozprávajú príbeh o ceste potrebnej na uvedenie drogy do života,“ povedal autor výboru William Powderly, spoluriaditeľ Divízie infekčných chorôb na Lekárskej fakulte Washingtonskej univerzity. "Vyžaduje si to viacero ľudí, zručnosti a partnerov."

V roku 2023 žilo na celom svete 39,9 milióna ľudí s HIV, čím sa nakazilo viac ako 1 milión ľudí ročne.

Ani po desaťročiach výskumu neexistuje liek na ochorenie spôsobené HIV, AIDS. Ale lenacapavir, ktorý sa objavil pri výskume kužeľovitého kapsidového proteínu HIV, sa približuje a takmer úplne zabraňuje výskytu nových infekcií HIV. Droga chráni ľudí šesť mesiacov pri každom výstrele.

"Táto droga je výnimočná - najbližšie k vakcíne, akú máme," povedal Ranney. Vysvetlila, že ona a mnohí z jej kolegov vstúpili do komunity verejného zdravotníctva na vrchole pandémie AIDS v 80. a 90. rokoch. "Táto droga presahuje tie najdivokejšie sny o tom, čo si mnohí z nás dokázali predstaviť."

Uznanie ľudí, ktorí stoja za takým významným vedeckým pokrokom, je hlavnou filozofiou Spendera Maniho L. Bhaumika, Ph.D. – Fyzik s nespočetnými príspevkami k vývoju vysokoúrovňových laserov, ako aj AAA aVedaRodina časopisov.

"Skúšanie neovládateľných častí fyzického sveta, ako je vírusová kapsida, je rozhodujúce pre vedecké inovácie," povedal Bhaumik. "A zabezpečiť, aby poznatky zo základného výskumu mohli aplikovať a dôverovať tým, ktorým slúžia - teraz viac ako kedykoľvek predtým. Som rád, že tohtoročné uznanie patrí ľuďom v sektoroch, ktorých dôsledný prístup predstavuje taký cenný prínos."

Ocenenie Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year Award bolo založené v roku 2022 s prísľubom 11,4 milióna dolárov od Bhaumika: najväčšieho v histórii organizácie. Cena podporuje peňažnú odmenu vo výške 250 000 dolárov ročne až pre troch vedcov alebo výskumníkov, ktorých práca najlepšie podporuje ocenenieVedaPrielom roka, výber časopisu pre najlepší výskum roka. V roku 2024VedaLenacapavir pomenoval najnovší prelom.

Mapovanie kapsidy HIV

Sundquist, ktorý sa v roku 1992 presťahoval na univerzitu v Utahu ako odborný asistent, zohral kľúčovú úlohu vo vývoji drogy, hoci jeho práca nebola okamžite uznaná. "Sundquist strávil nespočetné množstvo hodín v laboratóriu, urobil kritický objav a potom ho chvíľu sledoval, ako sedí na poličke, čo sa môže stať v základnej vede," povedal Ranney.

Jeho príspevok, ktorý začal so svojím laboratóriom v Utahu, demonštroval štruktúru a funkcie kapsidového proteínu vírusu HIV. Sundquist sa zameral na kapsidu, pretože si bol vedomý toho, že úmrtia na HIV celosvetovo narastajú a že väčšina vedcov, ktorí študujú liečbu HIV, skúmala enzýmy vírusu. "Chceli sme pracovať na jednom aspekte jedinečného problému," povedal, "a zaujal nás nezvyčajný kužeľovitý tvar kapsidy."

Až do Sundquistovej práce sa vedci domnievali, že kapsida, ktorá obklopuje genetický materiál vírusu, je z veľkej časti štrukturálnym prvkom. Nevnímali to ako obzvlášť „liečiteľný“ cieľ, najmä v porovnaní s enzýmami, čiastočne preto, že sa považoval za veľmi stabilný.

V spolupráci s tímom Sundquist v roku 1996 vydával novinyVedaToto definovalo architektúru kapsidy. To položilo základ pre štúdiu v roku 2003 vVirologický časopisv ktorej s kolegami ukázali, že keď sa narušila kapsida HIV, a to aj jemným spôsobom, narušila sa aj replikácia vírusu.

"To bolo neočakávané," povedal Sundquist.

Klinické skúšky sú zámerne navrhnuté

Avšak aj keby boli tieto kritické objavy urobené, nebolo zrejmé, že by sa kapsida ľahko zmenila na drogový cieľ. Sundquist však nemal pocit, že to trvalo veľmi dlho, keď on a jeho kolegovia zverejnili svoje výsledky za rok 2003, a Gilead Sciences ich kontaktoval.

Tomáš Cihlář, virológ spoločnosti, navštívil Sundquist’s Labs. Cihlář, zaujatý svojimi objavmi, ich priniesol späť svojim kolegom. Tím Gilead chcel zistiť, či by mohli využiť poznatky Sundquista o tom, ako zabrániť replikácii vírusu, na navrhnutie liekov proti HIV s dlhším účinkom pre ľudí žijúcich s HIV. Zatiaľ čo štandardná starostlivosť – kombinovaná antiretrovírusová terapia – fungovala dobre, vyžadovala si dennú medikáciu.

Špecializovaná skupina vedcov z Gilead Sciences preukázala vytrvalosť, keďže vývoj lieku na základe Sundquistových zistení trvalo viac ako desať rokov (od roku 2006). V tom bode John Link, vtedajší VICE prezident lekárskej chémie v Gileade, a jeho kolegovia skúmali tisíce molekúl, aby identifikovali silný kapsidový inhibítor.

"Niekedy si myslíme, že toto odvetvie nemá žiadnu moc," povedal Ranney. "Ale bolo to tu asi 15 rokov - zapadá a začína - a Gilead ako inštitúcia neustále podporoval inhibítory kapsid."

Vlastnosti molekuly znamenali, že jej účinky by sa mohli predĺžiť na viac ako šesť mesiacov, čo je sľubná možnosť pre pacientov, ktorí zápasia s každodennými liekmi.

Spoločnosť Gilead vykonala prvú skúšku injekčnej verzie lenacapaviru pre ľudí s HIV v roku 2018. „Bol som lekárskym monitorom v prvej štúdii fázy 1,“ povedal DAS, víťaz tohtoročného ocenenia Bhaumikik Breakthrough of the Year v mene mnohých tímov Gilead Sciences pracujúcich na lenacapavire. To znamenalo, že DAS, vyškolený lekár, poskytol odborné poradenstvo na potvrdenie bezpečnosti účastníkov štúdie.

V tom čase sa Gilead zameral na hodnotenie lenacapaviru na liečbu HIV. Realita však bola taká, že účinná liečba, ako sú antiretrovírusové lieky, už existovala. Medzitým bolo mnoho ľudí na celom svete stále vystavených vysokému riziku získania HIV.

"Pamätám si, že som videl výsledky z prvej štúdie liečby lenacapavirom a myslel som si, že tento liek - kvôli jeho molekulárnym vlastnostiam - by mohol byť tiež veľmi dobrý na prevenciu." Das povedal: "Hneď som si pomyslel: Ako by sme to mohli použiť na prevenciu?"

Ďalším krokom vpred bolo zistiť, ako najlepšie vyhodnotiť tento liek na prevenciu HIV.

"Gilead už ustanovil spoločnosť ako lídra v používaní perorálnych antiretrovírusových látok ako nevyhnutnú profylaxiu," povedal Myron Cohen, riaditeľ Inštitútu pre globálne zdravie a infekčné choroby na Univerzite v Severnej Karolíne v Chapel Hill a bol tiež členom komisie, ktorá vyberala víťazov. "Mnoho ľudí však považovalo za ťažké udržať používanie denných perorálnych tabliet. Dôležitým cieľom sa stal vývoj liekov s dlhodobým účinkom, najmä injekčných liekov."

DAS zohral kľúčovú úlohu, keď Gilead Sciences urobil toto rozhodnutie. "Bola ústrednou osobou, ktorá vytvorila štúdie, aby získala dôkazy, že to funguje aj pri prevencii," povedal Powderly.

Jej vedenie bolo dôležité pri formovaní klinických štúdií známych ako Purpor 1 a Purpose 2, ktoré sa začali v roku 2021 a patria medzi najkomplexnejšie programy prevencie HIV, aké sa kedy uskutočnili. Skúšky boli starostlivo navrhnuté tak, aby zahŕňali ľudí, ktorí najviac potrebujú preventívnu starostlivosť – a ľudí, ktorým predchádzajúce štúdie najviac poskytovali služby. To zahŕňalo zriadenie testovacích miest na miestach, kde sa najčastejšie vyskytovali infekcie.

"Bolo veľa prípadov, keď sme museli zmeniť srdce a myslenie pri navrhovaní tohto testovacieho programu, pretože sme veľa vecí robili inak," povedala. Veľa z toho súviselo s novým dizajnom a samotným lenacapavirom, ale aj s tým, kto bol zahrnutý. DAS si spomenul na príbeh mladej africkej dospievajúcej ženy, ktorá bola tehotná a prišla na stretnutie zainteresovaných strán v Kigali v Rwande. Na tomto stretnutí, ktoré organizoval Gilead, sa zúčastnili zástupcovia komunity, vládni úradníci, regulačné orgány, etici, zástupcovia a predpoklady profylaktických vyšetrovateľov, ktorých Gilead spojil, aby diskutovali o tom, ako čo najlepšie navrhnúť a implementovať prípravné testy u žien s cisgenderom. „Uistite sa, že ľudia ako ja majú šancu na skúškach,“ povedala nám táto žena. Nikdy na ňu nezabudnem. “

Das pevne verí, že lepšia veda nastane, keď sa do nej zapoja všetci. "Nie je to charita," povedala. "Je to dobrá veda."

Štúdia Účel 1 hodnotila lenacapavir u cisgender žien a dospievajúcich dievčat v subsaharskej Afrike a Ugande, kde niektoré ženy plánujú používať denné perorálne prípravky. Niektoré zo žien v štúdii otehotneli. Výsledky Účelu 1 zverejnené v júli 2024 ukázali, že lenacapavir dvakrát ročne viedol k 100 % účinnosti pri prevencii infekcií, čo je obrovský výsledok. "Bolo také vzrušujúce vidieť prvé výsledky lenacapaviru na prevenciu HIV u žien," povedal Das.

Na účel 2 DAS a jej tím naverbovali účastníkov z miest neúmerne zasiahnutých a nedostatočne zastúpených HIV v predchádzajúcich klinických skúškach HIV, vrátane častí Spojených štátov, Brazílie, Thajska, Južnej Afriky, Peru, Argentíny a Mexika. Štúdia hodnotila lenacapavir na prevenciu HIV u rôznych cisrodových mužov a rodovo odlišných populácií. Výsledky zverejnené v novembri 2024 ukázali, že liek znížil počet nových infekcií o 96 %.

Powderly povedal, že roky práce výskumníkov z Gilead Sciences vedúce k úsiliu DAS boli kritické.

„Ľudský hlas je dôležitý“

Väčšina ľudí potrebuje lieky proti HIV v centre zmysluplných pokusov, ako to bolo umožnené vďaka dôležitému partnerovi – ďalšej víťazke tohtoročného Bhaumik Breakthrough of the Year: Yvette Raphael.

Das a Raphael sa stretli v Kigali v Rwande v roku 2019, dva roky pred začatím účelových procesov, na rovnakom stretnutí zainteresovaných strán, kde DAS a skupina zvolaná Gileadom počuli od mladej tehotnej Afričanky o zahrnutí ľudí ako ona do súdneho konania. "Yvette naozaj chcela vedieť, čo by sme urobili inak," povedal Das.

Raphael, obhajca prevencie HIV a vodca komunity žijúci s HIV, sa predtým podieľal na testoch liekov proti HIV. "Vedeli sme, že minulé audity urobili chyby," povedala.

"Raphael bol uznávaný ako neúnavný a premýšľavý obhajca rozvoja stratégií prevencie HIV pre ženy," povedal Cohen. "Vaše zapojenie do vývoja lenacapaviru - v dôveryhodnej komunikácii s Gileadom a účastníkmi štúdie a ich komunitami - bolo rozhodujúce pre úspech týchto štúdií."

Raphael bojoval za to, aby ľudia postihnutí HIV mali prístup k informáciám o nových možnostiach liečby vrátane dlhodobo pôsobiacich liečebných postupov, ktoré by mohli zlepšiť kvalitu života. V Afrike, najmä medzi africkými ženami, pretrvávajú problémy so stratégiami prevencie HIV – väčšinou vo forme denných tabliet. Drogy, ktoré fungovali na mužov, nezaberali sčasti ženám, pretože sociálne dôvody ženám sťažovali každodenné užívanie tabletky.

"Injekcia by bola pre ženy lepšia," povedal Powderly. "Ale dôvera a angažovanosť komunity boli rozhodujúce."

Raphael, ktorý v rokoch 2019 až 2024 pôsobil ako predseda poradného výboru Purpose 1, povedal spoločnosti Gilead o najväčších výzvach, ktorým čelí africká komunita.

„Pri štúdiách s lenacapavirom sme chceli, aby sa toho zúčastnili aj mladí ľudia, aby im liek mohol byť schválený od začiatku,“ povedal Raphael. Keďže mladí ľudia potrebujú súhlas rodičov, pomohla rodičom poradiť, či sa ich dospievajúce deti môžu zúčastniť.

"Bolo tiež veľmi dôležité, aby boli zahrnuté aj tehotné ženy," povedal Raphael. "Chceli sme si byť istí, že keď bude tento liek schválený, tehotné ženy ho budú môcť dostať."

Ich úsilie sa vyplatilo a postupy, ktoré 1 pokus, vrátane žien, tehotných žien a dospievajúcich, sa spojili.

"Klinické skúšky by nikdy neboli také úspešné, ako boli, keby nebolo Raphaela," povedal Thorp.

"Ľudský hlas je rovnako dôležitý ako veda na preklad v reálnom svete," povedal Ranney. "Yvettino vedenie je krásnym príkladom veľkej vedy, ktorá sa robí."

Raphael povedal, že jej spolupráca s Dasom, kde sa obaja učili a navzájom sa posúvali, bola kritická.

"Chcem uznať Moupaliho nebojácnosť pri vytváraní väčšej účasti komunity," povedal Raphael. "Nazvali sme ju 'The-Rupter'... Už 25 rokov sa podieľam na skúškach prevencie HIV a zakaždým by sme to urobili lepšie. Myslím si, že s Moupali je to najlepšia vec, akú sme urobili."

Zabezpečenie toho, že ľudia najviac postihnutí drogou sú súčasťou skúšok, ponúka ďalšiu výhodu, ktorá príde neskôr. "Môžeme objaviť drogy a vidieť, ako uspejú v skúškach," povedal Raphael, "ale ďalšie výsledky nebudú také dobré, ak nebude nikto, kto vlastní tieto inovácie a bude pracovať na tom, aby boli cenovo dostupné a dostupné. Nechceli sme, aby tento liek ležal na poličke."

Pre Raphaela nebol výsledok súdnych procesov ničím menším ako zázrak. "Je úžasné, že injekcie potrebujete len dvakrát do roka." Povedala, že najväčším prekvapením pre ňu bola 100% účinnosť v Účele 1. "Bolo tiež prekvapujúce, že to bola taká krátka skúška." V roku 2024 bol pokus predčasne zastavený kvôli úspechu, ktorý už preukázal, čo znamená, že liek by mohol byť dostupný skôr. "Keď sa táto správa objavila," povedala, "Afrika zostala stáť."

"Štúdie Účel 1 a 2 sú príkladmi toho, ako robiť lepšiu prácu a zabezpečiť, aby ľudia, ktorí chcú jedného dňa drogy užívať, mali hlas," povedal Ranney. "Na druhej strane to urýchľuje implementáciu lieku."

Raphael vie, že výskum tohto lieku, ktorý mení život, sa začal pred desiatkami rokov v Sundquistovom laboratóriu štúdiami vírusovej kapsidy.

"Táto práca zmenila spôsob, akým ľudia uvažujú o vírusových kapsidoch," povedal Sundquist. "Znamenalo to, že iní ľudia mohli myslieť na kapsidy ako na drogové ciele."

Budúcnosť základného výskumu, ktorý zmení život

Dnes, keď v Spojených štátoch prebiehajú škrty vo financovaní základného výskumu, však narastajú obavy. "Ak existuje slabina v potrubí a ľudia nevedia, na čo sa zameriavajú," povedal Sundquist, "tak sa drogy nevyvinú."

„Keď vidíme zníženie financovania vedy,“ povedal Ranney, „je to, že nemusíme úplne pocítiť dominové efekty 10 alebo 20 rokov, pretože môže trvať tak dlho, kým sa objavy začlenia do života rodín a jednotlivcov.“

Raphael sa obáva, že škrty „vypustia život zachraňujúce lieky von oknom“. Aj keď sa lenacapavir porovnáva s vakcínou proti HIV, nie je to tak. "Toto nie je posledný prelom v prevencii HIV. Bez pokračujúceho financovania prevencie a obhajoby nebudeme mať prelomy zajtrajška," povedala.

Programy ako prezidentov núdzový plán na pomoc pri AIDS alebo PEPFAR – ktorý je nevyhnutnou súčasťou globálneho zdravia od jeho vytvorenia prezidentom Georgeom W. Bushom v roku 2003, sú rozhodujúce pre podporu prevencie HIV. Štúdia publikovaná v rAnnals of Internal MedicineVo februári tohto roku oznámila, že odstránenie PEPFAR by viedlo k 601 000 úmrtiam súvisiacim s HIV a 565 000 novým infekciám HIV v Južnej Afrike za 10 rokov.

K 30. aprílu 2025 vypršala platnosť súčasného krátkodobého povolenia spoločnosti PEPFAR. "Logické financovanie distribúcie lenacapaviru v rozvojovom svete by pochádzalo z programu Pepfar, programu, ktorý bol veľmi úspešný a zachránil toľko životov, ale v podstate ide o podporu života," povedal Sundquist. "To znamená, že lenacapavir je skutočne vystavený riziku, že nebude široko distribuovaný na miestach, kde je najviac potrebný."

Ranney povedala, že dúfa, že výber víťazov tohtoročnej ceny poslúži na to, aby vedcom pripomenul dôležitosť všetkých fáz vedeckých inovácií a slobodu vedy presadzovať veľké myšlienky. "Je dôležité financovať základný výskum, pretože nikdy nevieme, aký bude ďalší objav, ktorý zmení svet."

Zdroje: