Dolgo delujoče zdravilo proti virusu HIV izhaja iz desetletij raziskav in zagovorništva

Dolgo delujoče zdravilo proti virusu HIV izhaja iz desetletij raziskav in zagovorništva

Pri iskanju zdravila so lahko rezultati za družbo še posebej močni, če štafetno palico predajo predani akademski znanstveniki inovativnemu podjetju prek zaupanja vrednih zagovornikov skupnosti.

Zahvaljujoč tej seriji prispevkov, zdaj trdimo, da je prvo zdravilo za HIV, ki zagotavlja dolgotrajno zaščito pred okužbo – odpravlja potrebo ljudi po dnevni tabletki. Za njeno vlogo pri zagotavljanju, da je zdravilo lenakapavir zaživelo in tržilo, je nagrado AAAS Mani L. Bhaumikik za preboj leta prejel Wesley Sundquist, predsednik biokemije na Univerzi v Utahu. Moupali DAS, podpredsednik, klinični razvoj, preprečevanje virusa HIV in pediatrija pri Gilead Sciences; in Yvette Raphael, soustanoviteljica in izvršna direktorica HIV Prevention Advocacy v Afriki.

"Ti posamezniki predstavljajo tri veje tega, kar je potrebno za ustvarjanje nove znanosti in nato prevajanje za svet na način, ki je resnično sposoben narediti razliko."ZnanostGlavni urednik revije Holden Thorp – ki je izbral zmagovalce.

"Navdušen sem bil nad tem, kako ti trije pripovedujejo zgodbo o potovanju, ki je potrebno za oživitev zdravila," je povedal avtor odbora William Powderly, sodirektor Oddelka za nalezljive bolezni na Medicinski fakulteti Univerze v Washingtonu. "Potrebuje več ljudi, veščin in partnerjev."

Od leta 2023 je po vsem svetu živelo 39,9 milijona ljudi z virusom HIV, ki okužijo več kot 1 milijon ljudi na leto.

Tudi po desetletjih raziskav ni zdravila za bolezen, ki jo povzroča HIV, aids. Toda lenakapavir, ki je nastal na podlagi raziskav stožčastega kapsidnega proteina virusa HIV, je blizu in skoraj v celoti preprečuje nastanek novih okužb z virusom HIV. Zdravilo varuje ljudi šest mesecev z vsakim cepljenjem.

"To zdravilo je izjemno - najbližje cepivu, kar jih imamo," je dejal Ranney. Pojasnila je, da je s številnimi svojimi kolegi vstopila v javnozdravstveno skupnost na vrhuncu pandemije aidsa v 80. in 90. letih 20. stoletja. "To zdravilo presega najbolj divje sanje o tem, kar bi si mnogi od nas lahko zamislili."

Priznavanje ljudi, ki stojijo za tako pomembnim znanstvenim razvojem, je temeljna filozofija dr. Spenderja Manija L. Bhaumika. – Fizik z neštetimi prispevki k razvoju laserjev visoke ravni ter AAA inZnanostDružina revij.

"Sondiranje nerešljivih delov fizičnega sveta, kot je virusna kapsida, je ključnega pomena za znanstvene inovacije," je dejal Bhaumik. "In zagotoviti, da lahko tisti, ki jim služijo, uporabijo in zaupajo spoznanja temeljnih raziskav - zdaj bolj kot kdaj koli prej. Veseli me, da gre letošnje priznanje ljudem v sektorjih, katerih strogi pristop daje tako dragocen prispevek."

Nagrada Mani L. Bhaumik za preboj leta je bila ustanovljena leta 2022, ko je Bhaumik obljubil 11,4 milijona dolarjev: največjo nagrado v zgodovini organizacije. Nagrada podpira denarno nagrado v višini 250.000 $ letno za do tri znanstvenike ali raziskovalce, katerih delo najbolj podpira nagradoZnanostPreboj leta, izbor revije za največji raziskovalni napredek leta. Leta 2024,ZnanostLenakapavir je poimenoval najnovejši preboj.

Preslikava kapside virusa HIV

Sundquist, ki se je leta 1992 preselil na Univerzo v Utahu kot docent, je imel ključno vlogo pri razvoju zdravila, čeprav njegovo delo ni bilo takoj priznano. "Sundquist je preživel nešteto ur v laboratoriju, prišel do kritičnega odkritja in nato nekaj časa opazoval, kako stoji na polici, kar se lahko zgodi v osnovni znanosti," je dejal Ranney.

Njegov prispevek, ki ga je začel s svojim laboratorijem v Utahu, je pokazal strukturo in funkcije kapsidne beljakovine virusa HIV. Sundquist se je osredotočil na kapsido, ker se je zavedal, da smrtnost zaradi virusa HIV narašča po vsem svetu in da večina znanstvenikov, ki preučujejo zdravljenje virusa HIV, preučuje encime virusa. "Želeli smo delati na enem vidiku edinstvenega problema," je dejal, "in pritegnila nas je nenavadna stožčasta oblika kapside."

Do Sundquistovega dela so znanstveniki verjeli, da je kapsida, ki obdaja genski material virusa, v veliki meri strukturni element. Niso ga videli kot posebno "zdravljivo" tarčo, zlasti v primerjavi z encimi, delno zato, ker je veljalo za zelo stabilno.

V sodelovanju z ekipo je Sundquist leta 1996 izdal časopisZnanostTo je definiralo arhitekturo kapside. To je postavilo temelje za študijo leta 2003 vJournal of Virologyv katerem je s sodelavci pokazal, da ko je bila kapsida HIV motena, celo na subtilen način, je bila motena tudi replikacija virusa.

"To je bilo nepričakovano," je dejal Sundquist.

Klinična preskušanja so bila načrtno zasnovana

Toda tudi če bi prišlo do teh kritičnih odkritij, ni bilo očitno, da bi kapsido zlahka spremenili v tarčo drog. Vendar pa Sundquist ni menil, da je Gilead Sciences stopil v stik z njimi, potem ko so on in njegovi kolegi objavili rezultate iz leta 2003, ni trajalo zelo dolgo.

Tomas Cihlář, virolog v podjetju, je obiskal Sundquistove laboratorije. Cihlář, navdušen nad svojimi odkritji, jih je vrnil svojim kolegom. Ekipa Gileada je želela ugotoviti, ali bi lahko uporabili Sundquistove vpoglede v to, kako ovirati replikacijo virusa, da bi oblikovali dolgotrajnejša zdravila za HIV za ljudi, ki živijo s HIV. Čeprav je standardna oskrba – kombinirano protiretrovirusno zdravljenje – dobro delovala, je zahtevalo vsakodnevno jemanje zdravil.

Predana skupina znanstvenikov pri Gilead Sciences je pokazala vztrajnost, saj je trajalo več kot desetletje (od leta 2006), da so razvili zdravilo na podlagi Sundquistovih ugotovitev. Takrat so John Link, takratni podpredsednik oddelka za medicinsko kemijo pri Gileadu, in njegovi kolegi pregledali na tisoče molekul, da bi identificirali močan zaviralec kapside.

"Včasih mislimo, da industrija nima moči," je dejal Ranney. "Ampak tukaj je bilo približno 15 let - se pojavi in ​​začne - in Gilead je kot institucija še naprej podpiral zaviralce kapsid."

Lastnosti molekule so pomenile, da se njeni učinki lahko podaljšajo čez šest mesecev, kar je obetavna možnost za bolnike, ki se borijo z vsakodnevnimi zdravili.

Gilead je leta 2018 izvedel prvo preskušanje injekcijske različice lenakapavirja za ljudi s HIV. »Bil sem medicinski nadzornik pri prvem preskušanju faze 1,« je povedal DAS, zmagovalec letošnje nagrade Bhaumikik za preboj leta v imenu številnih ekip Gilead Sciences, ki delajo na lenakapavirju. To je pomenilo, da je DAS, usposobljeni zdravnik, zagotovil strokovno vodstvo za potrditev varnosti udeležencev preskušanja.

Takrat se je Gilead osredotočil na ocenjevanje lenakapavirja za zdravljenje HIV. Vendar pa je v resnici že obstajalo učinkovito zdravljenje, kot so protiretrovirusna zdravila. Medtem je bilo veliko ljudi po svetu še vedno izpostavljenih visokemu tveganju za okužbo z virusom HIV.

"Spominjam se, da sem videl rezultate prve študije zdravljenja z lenakapavirjem in pomislil, da bi bilo to zdravilo – zaradi svojih molekularnih lastnosti – lahko zelo dobro tudi za preprečevanje." Das je rekel: "Takoj sem pomislil, kako bi lahko to uporabili za preprečevanje?"

Naslednji korak naprej je bilo ugotoviti, kako najbolje oceniti to zdravilo za preprečevanje HIV.

"Gilead je podjetje že uveljavil kot vodilno pri uporabi peroralnih protiretrovirusnih zdravil kot predpogojne profilakse," je povedal Myron Cohen, direktor Inštituta za globalno zdravje in nalezljive bolezni na Univerzi Severne Karoline v Chapel Hillu in je bil tudi v komisiji, ki je izbrala zmagovalce. "Vendar je bilo veliko ljudi težko vzdrževati vsakodnevno uporabo peroralnih tablet. Razvoj dolgodelujočih sredstev, zlasti sredstev za injiciranje, je postal pomemben cilj."

DAS je igral ključno vlogo, ko je Gilead Sciences sprejel to odločitev. "Bila je osrednja oseba, ki je ustvarila študije, da bi pridobila dokaze, da deluje tudi pri preprečevanju," je dejal Powderly.

Njeno vodstvo je bilo pomembno pri oblikovanju kliničnih preskušanj, znanih kot Purpor 1 in Purpose 2, ki so se začela leta 2021 in so med najobsežnejšimi programi za preprečevanje okužbe z virusom HIV, kar jih je bilo kdaj izvedenih. Preizkusi so bili skrbno oblikovani tako, da so vključevali ljudi, ki so najbolj potrebovali preventivno oskrbo – in ljudi, ki so bili v prejšnjih preskušanjih najbolj premalo oskrbljeni. To je vključevalo postavitev lokacij za testiranje na mestih, kjer je največ okužb.

"Velikokrat smo morali spremeniti razmišljanja in razmišljanja pri načrtovanju tega programa testiranja, ker smo veliko stvari naredili drugače," je dejala. Velik del tega je bil povezan z novo zasnovo in samim lenakapavirjem, pa tudi s tem, kdo je bil vključen. DAS se je spomnil zgodbe o mladi afriški najstnici, ki je bila noseča in je prišla na srečanje deležnikov v Kigaliju v Ruandi. To srečanje, ki ga je organiziral Gilead, je vključevalo predstavnike skupnosti, vladne uradnike, regulatorje, etike, predstavnike in predpogoje profilaktičnih raziskovalcev, ki jih je Gilead zbral, da bi razpravljali o tem, kako najbolje oblikovati in izvajati pripravljalna preskušanja pri cisspolnih ženskah. »Poskrbite, da imajo ljudje, kot sem jaz, možnost na izpitih,« nam je rekla ta ženska. Nikoli je ne bom pozabil. “

Das je trdno prepričan, da se boljša znanost zgodi, ko so vključeni vsi. "To ni dobrodelnost," je rekla. "To je dobra znanost."

Preskušanje Purpose 1 je ocenjevalo lenakapavir pri cisspolnih ženskah in mladostnicah v podsaharski Afriki in Ugandi, kjer nekatere ženske nameravajo dnevno uporabljati peroralne pripravke. Nekatere ženske v študiji so zanosile. Rezultati Namena 1, objavljeni julija 2024, so pokazali, da je lenakapavir dvakrat letno povzročil 100-odstotno učinkovitost pri preprečevanju okužb, kar je ogromen rezultat. "Bilo je tako vznemirljivo videti prve rezultate za lenakapavir za preprečevanje HIV pri ženskah," je dejal Das.

Za 2. namen sta DAS in njena ekipa zaposlila udeležence z lokacij, ki so bile nesorazmerno prizadete in premalo zastopane s HIV v prejšnjih kliničnih preskušanjih HIV, vključno z deli Združenih držav, Brazilije, Tajske, Južne Afrike, Peruja, Argentine in Mehike. Študija je ovrednotila lenakapavir za preprečevanje okužbe s HIV pri različnih cisspolnih moških in spolno različnih populacijah. Rezultati, objavljeni novembra 2024, so pokazali, da je zdravilo zmanjšalo število novih okužb za 96 %.

Powderly je dejal, da so bila leta dela raziskovalcev pri Gilead Sciences, ki so privedla do prizadevanj DAS, kritična.

"Človeški glas je pomemben"

Večina ljudi potrebuje zdravila proti virusu HIV v središču namenskih preskušanj, kar je bilo mogoče zaradi pomembnega partnerja – še ene zmagovalke letošnjega Bhaumikovega preboja leta: Yvette Raphael.

Das in Raphael sta se srečala v Kigaliju v Ruandi leta 2019, dve leti pred začetkom namenskih poskusov, na istem sestanku zainteresiranih strani, kjer sta DAS in skupina, ki jo je sklical Gilead, slišala od mlade noseče Afričanke o vključevanju ljudi, kot je ona, v pravne postopke. "Yvette je res želela vedeti, kaj bi naredili drugače," je dejal Das.

Raphael, zagovornik preprečevanja virusa HIV in vodja skupnosti, ki živi z virusom HIV, je že sodeloval pri preskušanjih zdravil proti virusu HIV. "Vedeli smo, da so bile pri preteklih revizijah narejene napake," je dejala.

"Raphael je bil priznan kot neumoren in premišljen zagovornik razvoja strategij za preprečevanje HIV za ženske," je dejal Cohen. "Vaše sodelovanje pri razvoju lenakapavirja – v zaupanja vrednih komunikacijah z Gileadom in udeleženci preskušanja ter njihovimi skupnostmi – je bilo ključnega pomena za uspeh teh študij."

Raphael se je boril, da bi ljudem, okuženim z virusom HIV, zagotovil dostop do informacij o novih možnostih zdravljenja, vključno z dolgotrajnimi zdravljenji, ki bi lahko izboljšala kakovost življenja. V Afriki, zlasti med afriškimi ženskami, so še vedno prisotne težave s strategijami za preprečevanje okužbe z virusom HIV – večinoma v obliki dnevnih tablet. Zdravila, ki so delovala pri moških, deloma niso delovala pri ženskah, ker so zaradi družbenih razlogov ženske težje vsak dan vzeti tableto.

"Injekcija bi bila boljša za ženske," je dejal Powderly. "Toda zaupanje in angažiranost skupnosti sta bila kritična."

Raphael, ki je bil od leta 2019 do 2024 predsednik svetovalnega odbora Purpose 1, je Gileadu povedal o največjih izzivih, s katerimi se sooča afriška skupnost.

»Pri preskušanjih lenakapavirja smo želeli, da sodelujejo tudi mladi, da bi jim zdravilo lahko odobrili že na začetku,« je dejal Raphael. Ker mladi potrebujejo soglasje staršev, je staršem pomagala svetovati, ali lahko njihovi najstniški otroci sodelujejo.

"Zelo pomembno je bilo tudi, da so bile vključene nosečnice," je dejal Raphael. "Želeli smo biti prepričani, da ga bodo nosečnice lahko dobile, ko bo to zdravilo odobreno."

Njihov trud je bil poplačan in postopki, ki so 1 sojenje, vključno z ženskami, nosečnicami in mladostniki, so se združili.

"Klinična preskušanja nikoli ne bi bila tako uspešna, kot so bila, če ne bi bilo Raphaela," je dejal Thorp.

"Človeški glas je za prevajanje v resničnem svetu enako pomemben kot znanost," je dejal Ranney. "Vodenje Yvette je lep primer velikega dela znanosti."

Raphael pa je dejala, da je bilo njeno sodelovanje z Dasom, kjer sta se oba učila in drug drugega spodbujala, ključnega pomena.

"Želim prepoznati Moupalijevo neustrašnost pri ustvarjanju večje udeležbe skupnosti," je dejal Raphael. "Klicali smo jo 'The-Rupter' ... 25 let sodelujem pri preizkušanjih preprečevanja virusa HIV in vsakič, ko bi nam šlo bolje. Mislim, da je z Moupalijem to najboljša stvar, ki smo jo naredili."

Zagotavljanje, da so ljudje, ki jih zdravilo najbolj prizadene, vključeni v preskušanja, nudi še eno korist, ki pride pozneje. "Lahko odkrijemo zdravila in vidimo, kako uspevajo v preskušanjih," je dejal Raphael, "vendar naslednji rezultati ne bodo tako dobri, če ne bo nikogar, ki je lastnik teh inovacij in si prizadeva, da bi bile cenovno dostopne in dostopne. Nismo želeli, da bi to zdravilo ležalo na polici."

Za Raphaela je bil izid poskusov nič drugega kot čudež. "Neverjetno je, da potrebujete injekcije samo dvakrat na leto." Povedala je, da je bilo zanjo največje presenečenje 100-odstotna učinkovitost v Namenu 1. "Presenetljivo je bilo tudi, da je bil poskus tako kratek." Leta 2024 je bilo preskušanje predčasno ustavljeno zaradi uspeha, ki ga je že pokazalo, kar pomeni, da bi bilo zdravilo lahko na voljo prej. "Ko je ta novica izbruhnila," je rekla, "je Afrika mirovala."

"Poskusi Namen 1 in 2 sta primera, kako narediti boljše delo in zagotoviti, da imajo ljudje, ki želijo nekoč uporabljati droge, glas," je dejal Ranney. "To pospeši izvajanje zdravila na drugi strani."

Raphael ve, da se je raziskava tega zdravila, ki spreminja življenje, začela pred desetletji v Sundquistovem laboratoriju s študijami virusne kapside.

"To delo je spremenilo, kako ljudje razmišljajo o virusnih kapsidah," je dejal Sundquist. "To je pomenilo, da bi lahko drugi ljudje razmišljali o kapsidah kot o tarčah drog."

Prihodnost temeljnih raziskav, ki spreminjajo življenja

Vendar pa je danes, ko v Združenih državah potekajo zmanjševanja financiranja temeljnih raziskav, vse večja zaskrbljenost. "Če je v pripravi slabost in ljudje ne vedo, na kaj ciljajo," je dejal Sundquist, "potem se zdravila ne bodo razvila."

"Skrbi me, ko vidimo zmanjšanje sredstev za znanost," je dejal Ranney, "da morda ne bomo v celoti občutili učinkov valovanja 10 ali 20 let, ker lahko traja toliko časa, da se odkritja vključijo v življenja družin in posameznikov."

Raphael je zaskrbljen, da bodo rezi "odvrnili zdravila, ki rešujejo življenja". Medtem ko lenakapavir primerjajo s cepivom proti HIV, to ni eno. "To ni končni preboj pri preprečevanju virusa HIV. Brez nadaljnjega financiranja preprečevanja in zagovorništva ne bomo dosegli prebojev jutrišnjega dne," je dejala.

Programi, kot je predsednikov načrt za nujne primere za pomoč pri aidsu ali PEPFAR – ki je bistven del svetovnega zdravja, odkar ga je ustanovil predsednik George W. Bush leta 2003, so ključnega pomena za podporo preprečevanju HIV. Študija, objavljena vAnnals of Internal MedicineFebruarja letos je poročalo, da bi odprava PEPFAR-ja povzročila 601.000 smrti, povezanih z virusom HIV, in 565.000 novih okužb z virusom HIV v Južni Afriki v 10 letih.

S 30. aprilom 2025 je trenutno kratkoročno dovoljenje PEPFAR poteklo. "Logično financiranje za distribucijo lenakapavirja v državah v razvoju bi prišlo iz Pepfarja, programa, ki je bil zelo uspešen in je rešil toliko življenj, vendar je v bistvu na vzdrževalnih delih," je dejal Sundquist. "To pomeni, da je lenakapavir resnično v nevarnosti, da ne bo široko razširjen na mestih, kjer je najbolj potreben."

Ranneyjeva je dejala, da upa, da bo izbor zmagovalcev za letošnjo nagrado spomnil znanstvenike na pomen vseh faz znanstvenih inovacij in svobodo znanosti, da sledi velikim zamislim. "Pomembno je financirati osnovne raziskave, ker nikoli ne vemo, kaj bo naslednje odkritje, ki bo spremenilo svet."

Viri: