Långverkande HIV-medicin kommer från årtionden av forskning och opinionsbildning

Långverkande HIV-medicin kommer från årtionden av forskning och opinionsbildning

I jakten på ett botemedel kan resultaten för samhället vara särskilt kraftfulla när stafettpinnen överförs från hängivna akademiska forskare till ett innovativt företag via betrodda samhällsförespråkare.

Tack vare denna serie av bidrag är det vi nu hävdar det första HIV-läkemedlet som ger ett långvarigt skydd mot infektion – vilket eliminerar människors behov av det dagliga pillret. För hennes roll i att säkerställa att läkemedlet, lenacapavir, kom till liv och på marknaden, tilldelas AAAS Mani L. Bhaumikiks genombrott till Wesley Sundquist, ordförande för biokemi vid University of Utah. Moupali DAS, vicepresident, klinisk utveckling, HIV-prevention och pediatrik på Gilead Sciences; och Yvette Raphael, medgrundare och verkställande direktör för HIV Prevention Advocacy i Afrika.

"Dessa individer representerar de tre armarna av vad som krävs för att skapa ny vetenskap och sedan översätta den för världen på ett sätt som verkligen kan göra skillnad."VetenskapTidningens chefredaktör Holden Thorp – som utsåg vinnarna.

"Jag var exalterad över hur dessa tre berättar historien om resan som krävs för att få en drog till liv", säger kommittéförfattaren William Powderly, meddirektör för avdelningen för infektionssjukdomar vid Washington University School of Medicine. "Det kräver flera personer, färdigheter och partners."

År 2023 levde 39,9 miljoner människor med hiv över hela världen, vilket infekterade mer än 1 miljon människor per år.

Inte ens efter decennier av forskning finns det inget botemedel mot sjukdomen orsakad av HIV, AIDS. Men lenacapavir, som framkommit från forskning om HIV:s konformade kapsidprotein, kommer nära och förhindrar nästan helt att nya HIV-infektioner uppstår. Läkemedlet skyddar människor i sex månader med varje skott.

"Det här läkemedlet är extraordinärt - det som ligger närmast ett vaccin vi har," sa Ranney. Hon förklarade att hon och många av hennes kollegor gick in i folkhälsogemenskapen på höjden av AIDS-pandemin på 1980- och 1990-talen. "Den här drogen är bortom de vildaste drömmar av vad många av oss kunde ha föreställt oss."

Att erkänna människorna bakom en sådan betydande vetenskaplig utveckling är en kärnfilosofi för Spender Mani L. Bhaumik, Ph.D. – En fysiker med otaliga bidrag till utvecklingen av högnivålasrar samt AAA ochVetenskapFamilj av tidningar.

"Att undersöka svårlösta delar av den fysiska världen, som en viral kapsid, är avgörande för vetenskaplig innovation," sa Bhaumik. "Och för att säkerställa att insikter från grundforskning kan tillämpas och litas på av dem de tjänar - nu mer än någonsin. Jag är glad över att årets erkännande går till människor inom sektorer vars rigorösa inställning ger ett så värdefullt bidrag."

Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year Award instiftades 2022 med ett löfte på 11,4 miljoner dollar från Bhaumik: det största i organisationens historia. Priset stöder ett kontantpris på $250 000 årligen för upp till tre vetenskapsmän eller forskare vars arbete bäst stöder prisetVetenskapÅrets genombrott, tidskriftens val för årets främsta forskningsframsteg. År 2024,VetenskapLenacapavir utsåg det senaste genombrottet.

Kartläggning av hivs kapsid

Sundquist, som flyttade till University of Utah som biträdande professor 1992, spelade en nyckelroll i drogens utveckling, även om hans arbete inte omedelbart uppmärksammades. "Sundquist tillbringade otaliga timmar i labbet, gjorde en kritisk upptäckt och såg den sedan sitta på hyllan ett tag, vilket är vad som kan hända inom grundläggande vetenskap," sa Ranney.

Hans bidrag, som han började med sitt Utah-baserade laboratorium, visade strukturen och funktionerna hos kapsidproteinet från HIV-viruset. Sundquist fokuserade på kapsiden eftersom han var medveten om att HIV-dödsfall ökade över hela världen och att de flesta forskare som studerade HIV-behandlingar tittade på virusets enzymer. "Vi ville arbeta med en aspekt av det unika problemet," sa han, "och vi drogs till kapsidens ovanliga konform."

Fram till Sundquists arbete trodde forskarna att kapsiden, som omsluter virusets genetiska material, till stor del var ett strukturellt element. De såg det inte som ett särskilt "drogbart" mål, särskilt jämfört med enzymer, delvis för att det ansågs vara mycket stabilt.

I samarbete med ett team gav Sundquist ut en tidning 1996VetenskapDetta definierade kapsidens arkitektur. Detta lade grunden för en studie 2003 iJournal of Virologydär han och kollegor visade att när hiv-kapsiden stördes, även på subtila sätt, stördes också viral replikation.

"Det var oväntat", sa Sundquist.

Kliniska prövningar avsiktligt utformade

Men även om dessa kritiska upptäckter gjordes, var det inte uppenbart att kapsiden lätt skulle omvandlas till ett läkemedelsmål. Sundquist för sin del upplevde dock inte att det tog särskilt lång tid efter att han och hans kollegor publicerade sina resultat från 2003 innan Gilead Sciences kontaktade dem.

Tomas Cihlář, virolog på företaget, besökte Sundquists Labs. Cihlář, imponerad av sina upptäckter, förde dem tillbaka till sina kollegor. Gilead-teamet ville se om de kunde använda Sundquists insikter i hur man hindrar viral replikation för att designa längre verkande HIV-läkemedel för personer som lever med HIV. Även om standardvården – antiretroviral kombinationsterapi – fungerade bra, krävde den daglig medicinering.

En dedikerad grupp forskare vid Gilead Sciences visade uthållighet eftersom det tog mer än ett decennium (med början 2006) att utveckla ett läkemedel baserat på Sundquists fynd. Vid den tidpunkten screenade John Link, då VICE-president för medicinsk kemi vid Gilead, och hans kollegor tusentals molekyler för att identifiera en potent kapsidhämmare.

"Vi tänker ibland på att branschen inte har någon makt," sa Ranney. "Men det var här i ungefär 15 år – passande och startar – och Gilead som institution fortsatte att stödja kapsidinhibitorer."

Molekylens egenskaper innebar att dess effekter kunde förlängas över sex månader, ett lovande alternativ för patienter som kämpar med dagliga mediciner.

Gilead genomförde den första prövningen av en injicerbar version av lenacapavir för personer med hiv 2018. "Jag var en medicinsk monitor för den första fas 1-studien", sa DAS, vinnare av årets Bhaumikik Breakthrough of the Year-pris på uppdrag av de många Gilead Sciences-teamen som arbetar med lenacapavir. Detta innebar att DAS, en utbildad läkare, gav expertvägledning för att bekräfta säkerheten för försöksdeltagarna.

Vid den tiden var Gilead fokuserad på att utvärdera lenacapavir för behandling av HIV. Men verkligheten var att effektiva behandlingar som antiretrovirala läkemedel redan fanns. Samtidigt löpte många människor runt om i världen fortfarande hög risk att få hiv.

"Jag minns att jag såg resultat från den första studien av behandling med lenacapavir och tänkte att detta läkemedel - på grund av dess molekylära egenskaper - också kunde vara mycket bra för förebyggande." Das sa, "Jag tänkte direkt, hur skulle vi kunna använda detta för att förebygga?"

Nästa steg framåt var att ta reda på hur man bäst utvärderar detta läkemedel för att förhindra HIV.

"Gilead hade redan etablerat företaget som ledande inom användningen av orala antiretrovirala medel som en förutsättningsprofylax", säger Myron Cohen, chef för Institutet för global hälsa och infektionssjukdomar vid University of North Carolina i Chapel Hill och var också med i kommittén som valde ut vinnarna. "Men många människor hade svårt att upprätthålla användningen av dagliga orala piller. Utvecklingen av långtidsverkande medel, särskilt injicerbara medel, blev ett viktigt mål."

DAS spelade en avgörande roll när Gilead Sciences fattade detta beslut. "Hon var den centrala personen som skapade studier för att få bevis för att det också fungerade för förebyggande", sa Powderly.

Hennes ledarskap var viktigt för att forma de kliniska prövningarna kända som Purpor 1 och Purpose 2, som började 2021 och är bland de mest omfattande hiv-förebyggande programmen som någonsin genomförts. Försöken utformades noggrant för att inkludera personer som är mest i behov av förebyggande vård - och de personer som har varit mest underbetjänade av tidigare försök. Detta inkluderade att sätta upp testplatser på platser där infektioner förekom mest.

"Det fanns många gånger när vi var tvungna att ändra hjärtan och sinnen när vi utformade det här testprogrammet eftersom vi gjorde många saker annorlunda," sa hon. Mycket av detta hade att göra med den nya designen och själva lenacapavir, men också vem som ingick. DAS påminde om en berättelse om en ung afrikansk tonårskvinna som var gravid och kom till ett intressentmöte i Kigali, Rwanda. Detta möte, organiserat av Gilead, inkluderade samhällsrepresentanter, regeringstjänstemän, tillsynsmyndigheter, etiker, representanter och förutsättningar för profylaktiska utredare som Gilead samlade för att diskutera hur man bäst utformar och implementerar Prep-prövningarna på cisköna kvinnor. "'Se till att människor som jag har en chans på proven," hade den här kvinnan sagt till oss. Jag kommer aldrig att glömma henne. "

Das är övertygad om att bättre vetenskap sker när alla är inkluderade. "Det är inte välgörenhet", sa hon. "Det är bra vetenskap."

Purpose 1-studien utvärderade lenacapavir hos cisköna kvinnor och tonårsflickor i Afrika söder om Sahara och Uganda, där vissa kvinnor planerar att använda dagliga orala preparat. Några av kvinnorna i studien blev gravida. Mål 1-resultat publicerade i juli 2024 visade att lenacapavir två gånger om året resulterade i 100 % effektivitet för att förebygga infektioner, ett enormt resultat. "Det var så spännande att se de första resultaten för lenacapavir för att förebygga hiv hos kvinnor," sa Das.

För syfte 2 rekryterade DAS och hennes team deltagare från platser som var oproportionerligt drabbade och underrepresenterade av hiv i tidigare kliniska hiv-studier, inklusive delar av USA, Brasilien, Thailand, Sydafrika, Peru, Argentina och Mexiko. Studien utvärderade lenacapavir för att förebygga hiv hos en mängd olika ciskönade män och könsskiftande populationer. Resultat publicerade i november 2024 visade att läkemedlet minskade nya infektioner med 96 %.

Powderly sa att år av arbete av forskare vid Gilead Sciences som ledde till DAS ansträngning var avgörande.

"Den mänskliga rösten är viktig"

De flesta människor behöver hiv-läkemedel i centrum för målmedvetna prövningar, som det gjorde, möjliggjort på grund av en viktig partner - en annan vinnare av årets Bhaumik-genombrott: Yvette Raphael.

Das och Raphael träffades i Kigali, Rwanda 2019, två år innan försöken med syftet började, vid samma intressentmöte där DAS och gruppen som sammankallats av Gilead hörde från den unga gravida afrikanska kvinnan om att inkludera människor som henne i rättsprocesserna. "Yvette ville verkligen veta vad vi skulle göra annorlunda," sa Das.

Raphael, en förespråkare för förebyggande av hiv och samhällsledare som lever med hiv, hade tidigare varit involverad i försök med hiv-läkemedel. "Vi visste att tidigare revisioner hade gjort misstag," sa hon.

"Raphael erkändes som en outtröttlig och tankeväckande förespråkare för att utveckla HIV-förebyggande strategier för kvinnor," sa Cohen. "Ditt engagemang i utvecklingen av lenacapavir - i pålitlig kommunikation med Gilead och testdeltagare och deras samhällen - var avgörande för framgången för dessa studier."

Raphael kämpade för att människor som drabbats av hiv skulle få tillgång till information om nya behandlingsalternativ, inklusive långtidsverkande behandlingar som kunde förbättra livskvaliteten. I Afrika, särskilt bland afrikanska kvinnor, har problemen med hiv-förebyggande strategier – till stor del i form av dagliga piller – fortsatt. Läkemedel som fungerade för män fungerade inte för kvinnor delvis eftersom sociala skäl gjorde det svårare för kvinnor att ta ett piller varje dag.

"En injektion skulle ha varit bättre för kvinnor," sade Powderly. "Men samhällets förtroende och engagemang var avgörande."

Raphael, som var ordförande för Purpose 1 Advisory Board från 2019 till 2024, berättade för Gilead om de största utmaningarna som det afrikanska samhället står inför.

"För prövningar med lenacapavir ville vi att unga människor skulle vara en del av det så att läkemedlet kunde godkännas för dem från början," sa Raphael. Eftersom unga människor behöver föräldrarnas samtycke, hjälpte hon till att ge föräldrar råd om deras tonårsbarn kunde delta.

"Det var också mycket viktigt att gravida kvinnor inkluderades", sa Raphael. "Vi ville vara säkra på att gravida kvinnor kunde få det när det här läkemedlet godkänts."

Deras ansträngningar gav resultat, och de procedurer som 1 försök, inklusive kvinnor, gravida kvinnor och ungdomar, kom samman.

"De kliniska prövningarna skulle aldrig ha varit så framgångsrika som de var om det inte vore för Raphael," sa Thorp.

"Den mänskliga rösten är lika viktig som vetenskap att översätta i den verkliga världen," sa Ranney. "Yvettes ledarskap är ett vackert exempel på stor vetenskap som görs."

För hennes del sa Raphael att hennes samarbete med Das, där de både lärde sig och pushade varandra, var avgörande.

"Jag vill erkänna Moupalis oräddhet när det gäller att skapa större samhällsdeltagande," sa Raphael. "Vi kallade henne 'The-Rupter'... Jag har varit involverad i hiv-förebyggande försök i 25 år och varje gång skulle vi göra det bättre. Jag tror att med Moupali är detta det bästa vi har gjort."

Att se till att de personer som påverkas mest av ett läkemedel är en del av prövningar erbjuder en annan fördel som kommer senare. "Vi kan upptäcka droger och se dem lyckas med försök", sa Raphael, "men nästa resultat kommer inte att bli lika bra om det inte finns någon som äger dessa innovationer och arbetar för att göra dem överkomliga och tillgängliga. Vi ville inte att det här läkemedlet skulle stå på en hylla."

För Rafael var utgången av rättegångarna inget mindre än ett mirakel. "Det är fantastiskt att du bara behöver injektioner två gånger om året." Hon sa att den största överraskningen för henne var 100 % effektivitet i syfte 1. "Det var också förvånande att det var en så kort test." År 2024 stoppades försöket tidigt på grund av den framgång den redan hade visat, vilket innebar att läkemedlet kunde vara tillgängligt tidigare. "När den nyheten kom," sa hon, "stod Afrika stilla."

"Purpose 1 och 2-prövningarna är exempel på hur man gör ett bättre jobb för att se till att människor som en dag vill använda drogerna har en röst," sa Ranney. "Detta påskyndar implementeringen av läkemedlet på andra sidan."

Raphael vet att forskningen om detta livsförändrande läkemedel började för decennier sedan i Sundquists labb med studier av en viral kapsid.

"Detta arbete har förändrat hur människor tänker om virala kapsider," sa Sundquist. "Det innebar att andra människor kunde tänka på kapsider som läkemedelsmål."

Framtiden för livsförändrande grundforskning

Men idag, med nedskärningar av anslagen till grundforskning som äger rum i USA, finns det en ökad oro. "Om det finns en svaghet i pipelinen och folk inte vet vad de riktar sig till", sa Sundquist, "då kommer inte läkemedel att utvecklas."

"Min oro när vi ser att finansieringen för vetenskap skärs ner," sa Ranney, "är att vi kanske inte helt känner av ringeffekterna på 10 eller 20 år eftersom det kan ta så lång tid för upptäckter att införlivas i familjer och individers liv."

Raphael är oroad över att nedskärningar kommer att "sätta livräddande droger ut genom fönstret". Även om lenacapavir jämförs med ett vaccin mot HIV, är det inte ett vaccin. "Detta är inte det sista genombrottet för förebyggande av hiv. Utan fortsatt finansiering för förebyggande och opinionsbildning kommer vi inte att få morgondagens genombrott", sa hon.

Program som presidentens nödplan för AIDS-hjälp, eller PEPFAR – som har varit en viktig del av den globala hälsan sedan den skapades av president George W. Bush 2003, är avgörande för att stödja hiv-förebyggande. En studie publicerad iAnnals of Internal MedicineI februari i år rapporterade den att eliminering av PEPFAR skulle leda till 601 000 hiv-relaterade dödsfall och 565 000 nya hiv-infektioner i Sydafrika under 10 år.

Den 30 april 2025 löpte PEPFARs nuvarande kortsiktiga auktorisation ut. "Den logiska finansieringen för att distribuera lenacapavir i utvecklingsländerna skulle komma från Pepfar, ett program som har varit mycket framgångsrikt och räddat så många liv, men som i grund och botten handlar om livsuppehållande," sa Sundquist. "Detta betyder att lenacapavir verkligen riskerar att inte spridas i stor utsträckning på de platser där det behövs som mest."

Ranney sa att hennes förhoppning är att valet av vinnare för årets pris kommer att tjäna till att påminna forskare om vikten av alla faser av vetenskaplig innovation och vetenskapens frihet att driva stora idéer. "Det är viktigt att finansiera grundforskning eftersom vi aldrig vet vad nästa världsförändrande upptäckt kommer att bli."

Källor: