Neue antimikrobielle Strategien zeigen, wie die Wissenschaft der zunehmenden Arzneimittelresistenz begegnet.

Da die antimikrobielle Resistenzauswirkungen jährlich Millionen von Leben bis zur Mitte des Jahrhunderts bedroht, kartieren Forscher die wachsende Pipeline neuer Medikamente, biologischer Therapien und technologiegetriebener Lösungen, die die Behandlung von Infektionskrankheiten neu definieren könnten.

In einer kürzlich veröffentlichten Erzählung in der British Journal of Biomedical Science haben Forscher die therapeutischen Ansätze zusammengefasst, die entwickelt werden, um der antimikrobiellen Resistenz (AMR) entgegenzuwirken.

Globale Belastung durch antimikrobielle Resistenz und One Health Strategien

AMR ist ein weltweites Problem mit erheblichem Einfluss auf die öffentliche Gesundheit in Gemeinschaften und im Gesundheitswesen. Ein Bericht aus dem Jahr 2016 sagte voraus, dass bis 2050 jährlich etwa 10 Millionen Todesfälle auftreten könnten. Verschiedene Strategien wurden auf lokaler, nationaler und internationaler Ebene entwickelt, um AMR im Rahmen eines multidisziplinaren One Health Ansatzes zu bekämpfen. Dazu gehören Überwachung, verantwortungsvoller Einsatz von Antibiotika, Infektionspräventionsmaßnahmen und therapeutische Innovation.

Die Überprüfung gab einen Überblick über Ansätze, die derzeit zur Bekämpfung von AMR entwickelt werden, und hob etablierte Therapien sowie experimentelle Interventionen hervor. Dazu gehören nicht nur Antibiotika, sondern auch Impfstoffe, Bakteriophagentherapie, Immuntherapien, antimikrobielle photodynamische und sonodynamische Therapien, auf Stickstoffmonoxid basierende Behandlungen, Nanomaterialansätze und unterstützende Technologien wie Künstliche Intelligenz und Organ-on-a-Chip Systeme.

Neu genehmigte antibakterielle Medikamente und Kombinationen

In den letzten zehn Jahren wurden nur 20 Antibiotika, vier nicht-traditionelle antibakterielle Medikamente und sieben Beta-Lactam/Beta-Lactamase-Kombinationen eingeführt. Analysen von Antibakterien zeigen, dass die meisten Medikamente Derivate bestehender Antibiotikaklassen sind und daher ähnlichen Resistenzmechanismen zum Opfer fallen können. Zwei kürzlich genehmigte Antibiotika der ersten Klasse sind Gepotidacin und Lefamulin.

Lefamulin ist ein Pleuromutilin, das die Proteinsynthese blockiert, indem es mit der 50S ribosomalen RNA-Untereinheit interagiert. Es wurde 2019 von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von ambulant erworbener bakterieller Pneumonie genehmigt. Gepotidacin, ein Triazaacenaphthylen, hemmt die bakterielle DNA-Replikation, indem es Topoisomerase-Enzyme angreift. Es wurde 2025 zur Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen bei Frauen und Jugendlichen genehmigt.

Emblaveo, eine Kombination aus Aztreonam und Avibactam, wurde 2025 zur Behandlung von Erwachsenen mit komplizierten intra-abdominalen Infektionen, im Krankenhaus erworbener Pneumonie, beatmungsgestützter Pneumonie, komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis, sowie aeroben gram-negativen Infektionen mit eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten zugelassen. Das Medikament hatte zuvor 2024 die Genehmigung der Europäischen Arzneimittelbehörde erhalten. Xacduro, eine Kombination aus Sulbactam und Durlobactam, wurde genehmigt, um Infektionen zu behandeln, die durch das Acinetobacter baumannii-calcoaceticus-Komplex verursacht werden.

Neue antimikrobielle Peptide und Oligonukleotidtherapien

Antimikrobielle Peptide (AMPs), natürliche Bestandteile der angeborenen Abwehr von Tieren, Pflanzen, Menschen, Insekten und Amphibien, haben aufgrund ihrer antimikrobiellen Eigenschaften und ihres Potenzials zur Modulation von Immunantworten und zur Regulierung von Entzündungsprozessen erhebliche Aufmerksamkeit erhalten. Von über 3000 bisher entdeckten AMPs wurden nur sieben, die alle von Bodenbakterien stammen, genehmigt.

Zosurabalpin ist ein neuartiges, eng wirkendes, makrozyklisches Peptid, das Acinetobacter baumannii angreift und sich in Phase-3-Studien befindet. Es blockiert den Transport von Lipopolysaccharid von der inneren zur äußeren Membran von A. baumannii. Aktuelle Resistenzmechanismen sollen zu einer Beeinträchtigung von Zosurabalpin nicht führen. Antibakterielle Oligonukleotide sind synthetische Nukleinsäuresequenzen, die hemmende Wirkungen durch Bindung an RNA via komplementärer Basenpaarung ausüben.

Peptid-konjugierte Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomere (PPMOs) zielen auf konservierte und essentielle Gene ab und haben gezeigt, dass sie die bakterielle Belastung in Tiermodellen von Infektionen, die durch Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, A. baumannii und Klebsiella pneumoniae verursacht werden, reduzieren. Bakterizide PPMOs haben auch antibiofilmaktive Eigenschaften gezeigt und hemmen die Biofilmbildung und reduzieren die Masse etablierter Biofilme.

Natürliche Quellen antimikrobieller Wirkstoffe

Honig, insbesondere Manuka-Honig, wird seit jeher zur Behandlung von Wundinfektionen eingesetzt. Neuere Forschungen konzentrieren sich auf seine antimikrobiellen Effekte gegen antibiotika-resistente Erreger. Die antibakteriellen Eigenschaften von Honig werden auf seine physikalisch-chemischen Eigenschaften zurückgeführt, wie z. B. niedriger Wassergehalt, hohe Osmolarität und niedriger pH-Wert, sowie auf seine Zusammensetzung, die Wasserstoffperoxid, Defensin-1, Methylglyoxal und sekundäre Metaboliten umfasst.

Der Gift von Honigbienen hat antibakterielle Effekte gegen multiresistente (MDR) Pathogene gezeigt, einschließlich Enterococcus faecalis, E. coli, Staphylococcus aureus und Salmonella typhimurium. Auch Spinnengifte enthalten wertvolle AMP-Toxine gegen S. aureus. Gewürze wurden auf ihre antimikrobielle Aktivität sowie therapeutische Eigenschaften und adjuvante Aktivität zusammen mit herkömmlichen Antibiotika gegen arzneimittelresistente Pathogene untersucht.

Microbiome-basierte Therapien und fäkale Transplantation

Rebyota, die erste lebende biotherapeutische Therapie auf Basis fäkalen Mikrobiota, die aus menschlichen Spenderstühlen hergestellt und durch Einläufe verabreicht wird, wurde 2022 zur Behandlung von wiederkehrenden Infektionen mit Clostridioides difficile (CDI) genehmigt. 2023 wurde die erste orale Therapie mit fäkaler Mikrobiota, Vowst, genehmigt. Studien heben die Wirksamkeit von fäkaler Mikrobiota-Transplantationen (FMT) in bestimmten klinischen und experimentellen Settings hervor, um MDR-Bakterien und Antibiotika-Resistenzgene zu dekontaminieren und zu eliminieren.

Eine Eliminierung oder Dekolonisierung von MDR-Organismen im Darm durch FMT könnte das Risiko von Infektionen und Kreuzkontamination verringern. Begrenzte Fallberichte und frühe Studien legen nahe, dass FMT die Kolonisation des Magen-Darm-Trakts durch E. coli und K. pneumoniae bei einer immungeschwächten Person beseitigt hat und unerwünschte Ergebnisse, einschließlich Mortalität, die mit MDR-Organismen bei Patienten mit allogenem hämatopoetischem Zelltransplantat verbunden sind, verhindert hat.

Raubbakterien als lebende Antibiotika

Raubbakterien werden als lebende Antibiotika angesehen, da sie andere Bakterien abtöten und fressen können. Sie sind in aquatischen Umgebungen wie Flüssen, Meereswasser und Abwasser sowie in Böden weit verbreitet. Bdellovibrio bacteriovorus ist ein solches raubendes Bakterium, das gram-negative Bakterien in weniger als 30 Minuten abtöten kann, ohne die Autolyse seiner Beute auszulösen, wodurch die Freisetzung von entzündungsfördernden Molekülen verhindert wird.

Da die Erkennung und Bindung von Beute nicht von einem einzelnen Rezeptor abhängen und die enzymatischen Angriffe auf die Beute bei der Invasion hochreguliert werden, scheint eine gram-negative Resistenz gegen B. bacteriovorus unwahrscheinlich. Micavibrio aeruginosavorus und B. bacteriovorus haben gezeigt, dass sie die Proliferation von Serratia marcescens und fluoroquinolon-resistenten P. aeruginosa in Tierinfektionsmodellen verringern. Diese Ergebnisse deuten auf experimentelles Potenzial und nicht auf etablierte klinische Therapie hin.

Neu auftretende und erforschte Strategien zur Bekämpfung von AMR

Der Anstieg der Antibiotikaresistenz hat globale Herausforderungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten geschaffen. Neuartige therapeutische Strategien und Antimikrobiellen wurden untersucht und entwickelt, um die AMR-bedingte Morbidität und Mortalität zu verringern, obwohl viele noch in der Erprobung sind und noch nicht Teil der routinemäßigen klinischen Praxis.

Viele neuartige Ansätze befinden sich noch in präklinischen und frühen klinischen Stadien. Weiterführende Förderung und interdisziplinäre Zusammenarbeit sind entscheidend für die weitere Entwicklung, Bewertung und Übersetzung in die klinische Versorgung.

Quellen: