مضاد حيوي ببتيدي جديد يوقف البكتيريا عن طريق الارتباط حيث لم يكن هناك أي دواء من قبل

مضاد حيوي ببتيدي جديد يوقف البكتيريا عن طريق الارتباط حيث لم يكن هناك أي دواء من قبل

يضرب اللاريوسيدين البكتيريا المقاومة للأدوية بينما تفشل البكتيريا الأخرى - عن طريق اختطاف الريبوسوم إلى موقع جديد، وتجاوز الدفاعات وفتح الباب أمام جيل جديد من المضادات الحيوية.

اللاريوسيدين، وهو ببتيد على شكل لاسو له خصائص مضاد حيوي واعدة. (الرسومات: ديمتري ترافين ويوري بوليكانوف). التحقيق: مضاد حيوي واسع الببتيد لاسو يستهدف الريبوسوم البكتيري

اكتشف باحثون في جامعة ماكماستر، بالتعاون مع باحثين في جامعة إلينوي في شيكاغو، مضادًا حيويًا مرشحًا قويًا يمكنه قتل مجموعة واسعة من البكتيريا، بما في ذلك تلك المقاومة للمضادات الحيوية الموجودة. ونشروا النتائج في المجلةطبيعة.

خلفية

تحدث مقاومة المضادات الحيوية عندما تتطور البكتيريا وتطور مقاومة للمضادات الحيوية الموجودة. إنها أزمة صحية عامة كبرى في جميع أنحاء العالم تجعل علاج الالتهابات البكتيرية أمرًا صعبًا. حدثت أكثر من 4.5 مليون حالة وفاة بسبب مقاومة المضادات الحيوية في عام 2019.

حددت منظمة الصحة العالمية (WHO) البكتيريا سالبة الجرام باعتبارها تهديدًا خطيرًا بسبب قدرتها على تطوير ونشر مقاومة المضادات الحيوية، مما يجعل اكتشاف أدوية جديدة مضادة للبكتيريا أولوية قصوى.

أظهرت المضادات الحيوية المختلفة القائمة على الببتيد والتي تنتجها الميكروبات فعالية عالية في علاج الالتهابات البكتيرية. يتم إنتاج معظم هذه المضادات الحيوية خارج الريبوسوم، وهو البنية الخلوية المسؤولة عن تخليق البروتين، عن طريق تركيبات الببتيد المتخصصة المشفرة في جينومات الميكروبات المنتجة للمضادات الحيوية.

تكتسب الببتيدات المصنعة من الريبوسوم والمعدلة بعد الترجمة شعبية سريعة كفئة جديدة من المضادات الحيوية. تحدد تعديلات ما بعد الترجمة الشكل ثلاثي الأبعاد لهذه الببتيدات، وتسهل تفاعلها مع البروتينات المستهدفة، وتحميها من التحلل بواسطة الببتيداز الخلوي.

ببتيدات لاسو هي جزيئات نشطة بيولوجيًا ذات طية عقدية مميزة ومقيدة هيكليًا تنتمي إلى فئة الببتيدات المُصنَّعة من الريبوسوم والمعدلة بعد التحويلية. تعمل ببتيدات اللاسو على أهداف بكتيرية متعددة؛ ومع ذلك، لم يتم تحديد أي منها على أنها تستهدف الريبوسوم البكتيري.

في هذاطبيعةأفاد المقال البروفيسور جيري رايت من جامعة ماكماستر وفريقه عن تحديد ببتيد لاسو جديد يسمى لاريوسيدين الذي يعمل كمضاد حيوي واسع الطيف من خلال استهداف الريبوسوم البكتيري في مكان فريد.

الأهم من ذلك، أن اللاريوسيدين لا يثبط تخليق البروتين عن طريق التدخل في النقل فحسب، بل يؤدي أيضًا إلى حدوث أخطاء في الترجمة (سوء الترميز)، مما يوفر آلية عمل مزدوجة.

لاحظ الباحثون أن اللاريوسيدين يلبي ثلاثة معايير مهمة للجيل القادم من المضادات الحيوية: بنية جديدة، وموقع ربط جديد، وآلية عمل متميزة.

المضادات الحيوية على شكل لاسو تشارك في مقاومة أدوية التهرب من UICيلعب

الدراسة

أنشأ الباحثون مجموعة من السلالات البكتيرية البيئية من خلال زراعتها في المختبر لمدة عام تقريبًا. مثل هذه الثقافة طويلة الأمد مكنت من نمو البكتيريا الأبطأ نموًا والتي كان من الممكن التغاضي عنها لولا ذلك.

لقد أنتجوا مستخلصات ميثانولية من مستعمرات بكتيرية فردية واختبروها ضد بكتيريا متعددة المقاومة. وأدى ذلك إلى التعرف على الببتيد اللاسو الجديد، لاريوسيدين، الذي ينتجه نوع من بكتيريا التربة يسمىعصية.

ومن خلال إجراء سلسلة من التجارب البيوكيميائية والبنيوية، وجدوا أن اللاريوسيدين يمكنه قتل مجموعة واسعة من البكتيريا، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددة، عن طريق تثبيط تخليق بروتين الريبوسوم.

ووجدوا أيضًا أن اللاريوسيدين يرتبط بموقع فريد في الوحدة الفرعية الريبوسومية الصغيرة للبكتيريا، والذي يختلف بشكل كبير عن مواقع عمل المضادات الحيوية الموجودة التي تستهدف الوحدة الفرعية الريبوسومية الصغيرة. سمح موقع الارتباط الفريد هذا للاريوسيدين بتجاوز آليات الدفاع التي طورتها البكتيريا لمقاومة الأدوية الأخرى.

يعتمد وضع الارتباط الريبوسومي هذا بشكل أساسي على التفاعلات مع العمود الفقري للحمض النووي الريبوزي (RNA) بدلاً من القواعد النووية، مما يجعله أقل عرضة للمقاومة التي تسببها الطفرات في موقع الارتباط.

في السلالات البكتيرية المتكيفة معمليًا والتي تحتوي على مشغل RNA ريبوسومي واحد، حدد الباحثون طفرات عفوية نادرة في الرنا الريباسي 16S التي قللت من حساسية اللاريسين.

وشدد الفريق على أن تطوير المضادات الحيوية التي تعمل في مواقع الريبوسومات غير المستخدمة سابقًا يوفر طريقة للتحايل على آليات المقاومة الشائعة.

وكما لاحظ الباحثون، فإن البنية الفريدة لللاريوسيدين سمحت له بالتغلب على التحديات التي تواجهها المضادات الحيوية الأخرى عادةً في استهداف الريبوسوم البكتيري. ميكانيكيا، تدخل المضادات الحيوية أولا إلى الخلية البكتيرية من خلال الناقلات لمنع تخليق البروتين، وخاصة الريبوسوم. ومع ذلك، يمكن للبكتيريا تعديل أو إزالة هذه الناقلات لمنع دخول المضادات الحيوية.

في المقابل، سمحت الشحنة الموجبة القوية من اللاريوسيدين للخلية البكتيرية بالدخول مباشرة عبر الغشاء دون الحاجة إلى ناقلات. هذه الميزة المحددة جعلت اللاريوسيدين مضادًا حيويًا واسع النطاق.

ولأن اللاريوسيدين يتجاوز الحاجة إلى ناقلات محددة، فإنه يمكن أن يدخل إلى نطاق واسع من الأنواع البكتيرية، مما يقلل من احتمالية تطور المقاومة من خلال آليات النقل.

باستخدام نموذج الفأرة منراكدة بومانيفي حالة العدوى، أظهر الباحثون أن اللاريوسيدين يمكن أن يقلل بشكل كبير من الأحمال البكتيرية في الأعضاء المختلفة. ووجدوا أيضًا أن الببتيد لديه ميل منخفض لتوليد مقاومة تلقائية وليس له أي آثار سامة للخلايا على الخلايا البشرية.

كان نشاط مضادات الميكروبات أقوى في الوسائط محدودة المغذيات التي تحاكي البيئات المضيفة، مما يشير إلى تحسن الإمكانات السريرية مقارنة باختبار الحساسية القياسي في الوسائط الغنية.

ارتبطت هذه الفعالية المعززة جزئيًا بوجود البيكربونات، مما يزيد من إمكانات الغشاء البكتيري ويعزز امتصاص اللاريوزيدين موجب الشحنة.

كل هذه الميزات جعلت اللاريوسيدين مرشحًا واعدًا لمزيد من التطوير ليصبح مضادًا حيويًا سريريًا لعلاج الالتهابات البكتيرية الخطيرة المقاومة للمضادات المتعددة.

وحددت الدراسة أيضًا شكل لاريوسيدين B (Lar-B) ذي الصلة هيكليًا، والذي يحتوي على رابطة إيزوببتيد إضافية تشكل بنية الوهق المزدوج. قد يؤدي هذا إلى تحسين استقرار الجزيء ويميز Lar-B كمؤسس لفئة جديدة مقترحة (الفئة V) من الببتيدات اللاسو.

من خلال إجراء تحليل المعلوماتية الحيوية للجينومات البكتيرية المتاحة، اقترح الباحثون أنه قد يكون هناك ببتيدات لاسو أخرى تستهدف الريبوسوم والتي لم يتم اكتشافها بعد في الطبيعة.

لقد حددوا العشرات من مجموعات الجينات الاصطناعية الحيوية الشبيهة باللاريوسيدين (BGCs) عبر الشعب البكتيرية المتعددة، بما في ذلك الأكتينوميسيتوتا، والعصيات، والبروتيوباكتريا، مما يشير إلى التوزيع التطوري الواسع لهذه السقالة المضادة للمضادات الحيوية.

ويصف الباحثون اللاريوسيدين بأنه العضو الأول في عائلة غير معروفة سابقًا من الببتيدات اللاسو التي تستهدف الريبوسوم، مع إمكانية اكتشاف نظائر أكثر فعالية.

ويعمل الباحثون الآن على تطوير استراتيجيات لتعديل الببتيد لاسو وإنتاجه بكميات كبيرة للتطوير السريري.

مصادر: