Нов пептиден антибиотик спира бактериите, като се свързва там, където никое лекарство не е успявало досега

Нов пептиден антибиотик спира бактериите, като се свързва там, където никое лекарство не е успявало досега

Лариоцидинът удря резистентните към лекарства бактерии там, където другите не успяват - чрез отвличане на рибозомата на ново място, заобикаляйки защитите и отваряйки вратата към ново поколение антибиотици.

Лариоцидин, пептид с форма на ласо с обещаващи антибиотични свойства. (Графика: Дмитрий Травин и Юрий Поликанов). Изследване: Широк ласо пептиден антибиотик, който е насочен към бактериалната рибозома

Изследователи от университета Макмастър, в сътрудничество с изследователи от университета на Илинойс в Чикаго, откриха мощен кандидат антибиотик, който може да убие широк спектър от бактерии, включително тези, резистентни на съществуващи антибиотици. Те публикуваха резултатите в списаниетоПриродата.

фон

Антибиотичната резистентност възниква, когато бактериите се развият и развият резистентност към съществуващите антибиотици. Това е голяма криза на общественото здраве в световен мащаб, която прави лечението на бактериалните инфекции предизвикателство. Повече от 4,5 милиона смъртни случая са настъпили поради антибиотична резистентност през 2019 г.

Световната здравна организация (СЗО) определи грам-отрицателните бактерии като критична заплаха поради способността им да развиват и разпространяват антибиотична резистентност, което прави откриването на нови антибактериални лекарства основен приоритет.

Различни пептидни антибиотици, произведени от микроби, са показали висока ефективност при лечението на бактериални инфекции. Повечето от тези антибиотици се произвеждат извън рибозомата, клетъчната структура, отговорна за протеиновия синтез, от специализирани пептидни синтетази, кодирани в геномите на микробите, произвеждащи антибиотици.

Рибозомно синтезираните и посттранслационно модифицираните пептиди бързо набират популярност като нов клас антибиотици. Посттранслационните модификации определят триизмерната форма на тези пептиди, улесняват техните взаимодействия с целевите протеини и ги предпазват от разграждане от клетъчни пептидази.

Ласо пептидите са биологично активни молекули с ясно изразена, структурно ограничена възлова гънка, които принадлежат към класа на рибозомно-синтезирани и пост-транслационно модифицирани пептиди. Ласо пептидите действат върху множество бактериални цели; Нито един от тях обаче не е идентифициран като насочен към бактериалната рибозома.

В товаПриродатаВ статията професор Гери Райт от университета Макмастър и неговият екип съобщават за идентифицирането на нов ласо пептид, наречен лариоцидин, който функционира като широкоспектърен антибиотик чрез насочване към бактериалната рибозома на уникално място.

Важно е, че лариоцидинът не само инхибира протеиновия синтез чрез намеса в транслокацията, но също така предизвиква грешки при транслацията (неправилно кодиране), което дава двоен механизъм на действие.

Изследователите отбелязват, че лариоцидинът отговаря на три важни критерия за антибиотик от следващо поколение: нова структура, ново място на свързване и различен механизъм на действие.

Антибиотици с форма на ласо, участващи в лекарствената резистентност за избягване на UICИграйте

Проучването

Изследователите създадоха колекция от екологични бактериални щамове, като ги култивираха в лабораторията за около година. Такава дългосрочна култура позволи растежа на най-бавно растящите бактерии, които иначе биха били пренебрегнати.

Те произвеждат метанолови екстракти от отделни бактериални колонии и ги тестват срещу мултирезистентна бактерия. Това доведе до идентифицирането на нов ласо пептид, лариоцидин, произведен от вид почвена бактерия, нареченаPaenibacillus.

Чрез провеждане на серия от биохимични и структурни експерименти те откриха, че лариоцидинът може да убие широк спектър от бактерии, включително мултирезистентни щамове, чрез инхибиране на рибозомния протеинов синтез.

Те също така установиха, че лариоцидинът се свързва с уникално място в малката рибозомна субединица на бактериите, което е значително различно от местата на действие на съществуващите антибиотици, които са насочени към малката рибозомна субединица. Това уникално място на свързване позволява на лариоцидин да заобиколи защитните механизми, които бактериите са развили, за да устоят на други лекарства.

Този режим на рибозомно свързване разчита предимно на взаимодействия с гръбнака на РНК, а не на нуклеобазите, което го прави по-малко податлив на резистентност, причинена от мутации в мястото на свързване.

В лабораторно адаптирани бактериални щамове с един оперон на рибозомна РНК, изследователите идентифицират редки спонтанни мутации в 16S rRNA, които намаляват чувствителността към ларицин.

Екипът подчерта, че разработването на антибиотици, които действат на неизползвани досега рибозомни места, предлага начин за заобикаляне на общите механизми на резистентност.

Както се наблюдава от изследователите, уникалната структура на лариоцидина му позволява да преодолее предизвикателствата, пред които обикновено се изправят други антибиотици при насочване към бактериалната рибозома. Механично, антибиотиците първо влизат в бактериалната клетка чрез транспортери, за да инхибират протеиновия синтез, особено рибозомата. Бактериите обаче могат да модифицират или премахнат тези транспортери, за да блокират навлизането на антибиотици.

За разлика от това, силният положителен заряд на лариоцидина позволява на бактериалната клетка да навлезе директно през мембраната без нужда от транспортери. Тази специфична характеристика прави лариоцидин широкоспектърен антибиотик.

Тъй като лариоцидинът заобикаля нуждата от специфични транспортери, той може да навлезе в широк спектър от бактериални видове, намалявайки вероятността от развитие на резистентност чрез транспортните механизми.

Използване на модел на мишка отAcinetobacter baumanniiПри инфекция изследователите показаха, че лариоцидинът може значително да намали бактериалното натоварване в различни органи. Освен това те установиха, че пептидът има ниска склонност да генерира спонтанна резистентност и няма цитотоксични ефекти върху човешките клетки.

Антимикробната активност е дори по-силна в среда с ограничени хранителни вещества, имитиращи среда на гостоприемник, което показва подобрен клиничен потенциал в сравнение със стандартното тестване за чувствителност в богата среда.

Тази повишена ефективност се свързва отчасти с наличието на бикарбонат, който увеличава потенциала на бактериалната мембрана и насърчава усвояването на положително заредения лариозидин.

Всички тези характеристики направиха лариоцидина обещаващ кандидат за по-нататъшно развитие в клиничен антибиотик за лечение на сериозни многорезистентни бактериални инфекции.

Проучването също така идентифицира структурно свързана изоформа лариоцидин B (Lar-B), която съдържа допълнителна изопептидна връзка, образуваща двойна лариатна структура. Това може да подобри стабилността на молекулата и маркира Lar-B като основател на предложен нов клас (клас V) от ласо пептиди.

Провеждайки биоинформатичен анализ на наличните бактериални геноми, изследователите предполагат, че може да има други рибозомно-насочени ласо пептиди, които все още не са открити в природата.

Те идентифицираха десетки подобни на лариоцидин биосинтетични генни клъстери (BGCs) в множество бактериални видове, включително Actinomycetota, Bacilliota и Proteobacteria, което показва широко еволюционно разпространение на това антибиотично скеле.

Изследователите описват лариоцидина като първия член на неразпознато преди това семейство ласо пептиди, насочени към рибозоми, с потенциал за откриване на още по-мощни аналози.

Сега изследователите работят за разработване на стратегии за модифициране на пептида Lasso и производството му в големи количества за клинично развитие.

източници: