Nyt peptidantibiotikum stopper bakterier ved at binde sig, hvor intet lægemiddel har gjort det før

Nyt peptidantibiotikum stopper bakterier ved at binde sig, hvor intet lægemiddel har gjort det før

Lariocidin rammer lægemiddelresistente bakterier, hvor andre svigter – ved at kapre ribosomet til et nyt sted, omgå forsvaret og åbne døren til en ny generation af antibiotika.

Lariocidin, et lassoformet peptid med lovende antibiotiske egenskaber. (Grafik: Dmitrii Travin og Yury Polikanov). Undersøgelse: Et bredt lasso peptid antibiotikum, der retter sig mod det bakterielle ribosom

Forskere ved McMaster University har i samarbejde med forskere ved University of Illinois i Chicago opdaget et kraftfuldt kandidatantibiotikum, der kan dræbe en lang række bakterier, inklusive dem, der er resistente over for eksisterende antibiotika. De offentliggjorde resultaterne i tidsskriftetNatur.

baggrund

Antibiotikaresistens opstår, når bakterier udvikler sig og udvikler resistens over for eksisterende antibiotika. Det er en stor folkesundhedskrise på verdensplan, der gør behandlingen af ​​bakterielle infektioner udfordrende. Mere end 4,5 millioner dødsfald skete på grund af antibiotikaresistens i 2019.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har identificeret gram-negative bakterier som en kritisk trussel på grund af deres evne til at udvikle og sprede antibiotikaresistens, hvilket gør det til en topprioritet at opdage nye antibakterielle lægemidler.

Forskellige peptidbaserede antibiotika produceret af mikrober har vist høj effektivitet til behandling af bakterielle infektioner. De fleste af disse antibiotika produceres uden for ribosomet, den cellulære struktur, der er ansvarlig for proteinsyntese, af specialiserede peptidsyntetaser kodet i genomerne af antibiotika-producerende mikrober.

Ribosomalt syntetiserede og posttranslationelt modificerede peptider vinder hurtigt popularitet som en ny klasse af antibiotika. De post-translationelle modifikationer sætter den tredimensionelle form af disse peptider, letter deres interaktioner med målproteiner og beskytter dem mod nedbrydning af cellulære peptidaser.

Lasso-peptider er biologisk aktive molekyler med en distinkt, strukturelt begrænset nodalfold, der tilhører klassen af ​​ribosomsyntetiserede og post-translationelt modificerede peptider. Lasso-peptider virker på flere bakterielle mål; Ingen af ​​dem er dog blevet identificeret som målrettet mod det bakterielle ribosom.

I detteNaturArtiklen, professor Gerry Wright fra McMaster University og hans team rapporterede identifikationen af ​​et nyt lassopeptid kaldet lariocidin, der fungerer som et bredspektret antibiotikum ved at målrette det bakterielle ribosom på et unikt sted.

Det er vigtigt, at lariocidin ikke kun hæmmer proteinsyntesen ved at interferere med translokation, men inducerer også translationsfejl (fejlkodning), hvilket giver en dobbelt virkningsmekanisme.

Forskerne bemærker, at lariocidin opfylder tre vigtige kriterier for et næste generations antibiotikum: en ny struktur, et nyt bindingssted og en særskilt virkningsmekanisme.

Lasso-formede antibiotika involveret i UIC-unddragelsesresistensSpil

Studiet

Forskerne skabte en samling af miljøbakteriestammer ved at dyrke dem i laboratoriet i omkring et år. En sådan langtidskultur muliggjorde væksten af ​​de langsomst voksende bakterier, som ellers ville blive overset.

De producerede methanolekstrakter af individuelle bakteriekolonier og testede dem mod en multiresistent bakterie. Dette førte til identifikation af et nyt lassopeptid, lariocidin, produceret af en type jordbakterie kaldetPaenibacillus.

Ved at udføre en række biokemiske og strukturelle eksperimenter fandt de ud af, at lariocidin kan dræbe en lang række bakterier, herunder multiresistente stammer, ved at hæmme ribosomal proteinsyntese.

De fandt også, at lariocidin binder sig til et unikt sted i den lille ribosomale underenhed af bakterier, som er væsentligt forskellig fra virkningsstederne for eksisterende antibiotika, der er målrettet mod den lille ribosomale underenhed. Dette unikke bindingssted gjorde det muligt for lariocidin at omgå de forsvarsmekanismer, som bakterier har udviklet til at modstå andre lægemidler.

Denne ribosomale bindingsmåde er primært afhængig af interaktioner med RNA-rygraden snarere end nukleobaserne, hvilket gør den mindre modtagelig for resistens forårsaget af mutationer i bindingsstedet.

I laboratorietilpassede bakteriestammer med et enkelt ribosomalt RNA-operon identificerede forskerne sjældne spontane mutationer i 16S rRNA, der reducerede laricinmodtageligheden.

Holdet fremhævede, at udvikling af antibiotika, der virker på tidligere ubrugte ribosomale steder, tilbyder en måde at omgå almindelige resistensmekanismer.

Som observeret af forskere, tillod lariocidins unikke struktur det at overvinde de udfordringer, som andre antibiotika typisk står over for med at målrette det bakterielle ribosom. Mekanisk kommer antibiotika først ind i bakteriecellen gennem transportører for at hæmme proteinsyntesen, især ribosomet. Bakterier kan dog modificere eller fjerne disse transportører for at blokere for indtrængen af ​​antibiotika.

I modsætning hertil tillod den stærke positive ladning af lariocidin bakteriecellen at trænge direkte ind gennem membranen uden behov for transportører. Denne specifikke egenskab gjorde lariocidin til et bredspektret antibiotikum.

Fordi lariocidin omgår behovet for specifikke transportører, kan det trænge ind i en bred vifte af bakteriearter, hvilket reducerer sandsynligheden for resistensudvikling gennem transportmekanismer.

Ved hjælp af en musemodel fraAcinetobacter baumanniiVed infektion viste forskere, at lariocidin betydeligt kan reducere bakteriel belastning i forskellige organer. De fandt endvidere ud af, at peptidet har en lav tilbøjelighed til at generere spontan resistens og ikke har nogen cytotoksisk virkning på humane celler.

Antimikrobiel aktivitet var endnu stærkere i næringsstof-begrænsede medier, der efterligne værtsmiljøer, hvilket indikerer forbedret klinisk potentiale sammenlignet med standard følsomhedstest i rige medier.

Denne øgede styrke var til dels forbundet med tilstedeværelsen af ​​bicarbonat, som øger bakteriemembranpotentialet og fremmer optagelsen af ​​det positivt ladede lariozidin.

Alle disse egenskaber gjorde lariocidin til en lovende kandidat til videreudvikling til et klinisk antibiotikum til behandling af alvorlige multiresistente bakterielle infektioner.

Undersøgelsen identificerede også en strukturelt beslægtet isoform lariocidin B (Lar-B), som indeholder en yderligere isopeptidbinding, der danner en dobbelt lariatstruktur. Dette kan forbedre stabiliteten af ​​molekylet og markerer Lar-B som grundlæggeren af ​​en foreslået ny klasse (klasse V) af lassopeptider.

Ved at udføre bioinformatiske analyser af tilgængelige bakterielle genomer foreslog forskerne, at der kan være andre ribosom-målrettede lassopeptider, som endnu ikke er blevet opdaget i naturen.

De identificerede snesevis af lariocidin-lignende biosyntetiske genklynger (BGC'er) på tværs af flere bakterielle phyla, herunder Actinomycetota, Bacilliota og Proteobacteria, hvilket indikerer en bred evolutionær fordeling af dette antibiotiske stillads.

Forskerne beskriver lariocidin som det første medlem af en hidtil ukendt familie af ribosom-målrettede lassopeptider, med potentiale for, at endnu mere potente analoger kan blive opdaget.

Forskerne arbejder nu på at udvikle strategier til at modificere Lasso-peptidet og producere det i store mængder til klinisk udvikling.

Kilder: