Un nuevo antibiótico peptídico detiene las bacterias al unirse donde ningún fármaco lo había hecho antes

Un nuevo antibiótico peptídico detiene las bacterias al unirse donde ningún fármaco lo había hecho antes

La lariocidina ataca a las bacterias resistentes a los medicamentos donde otras fracasan: secuestrando el ribosoma a una nueva ubicación, evitando las defensas y abriendo la puerta a una nueva generación de antibióticos.

Lariocidina, un péptido en forma de lazo con prometedoras propiedades antibióticas. (Gráficos: Dmitrii Travin y Yury Polikanov). Investigación: un antibiótico de péptido de lazo amplio que se dirige al ribosoma bacteriano

Investigadores de la Universidad McMaster, en colaboración con investigadores de la Universidad de Illinois en Chicago, han descubierto un potente antibiótico candidato que puede matar una amplia gama de bacterias, incluidas las resistentes a los antibióticos existentes. Publicaron los resultados en la revista.Naturaleza.

fondo

La resistencia a los antibióticos ocurre cuando las bacterias evolucionan y desarrollan resistencia a los antibióticos existentes. Se trata de una importante crisis de salud pública en todo el mundo que dificulta el tratamiento de las infecciones bacterianas. En 2019 se produjeron más de 4,5 millones de muertes debido a la resistencia a los antibióticos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha identificado las bacterias gramnegativas como una amenaza crítica debido a su capacidad para desarrollar y propagar resistencia a los antibióticos, lo que convierte en una prioridad máxima el descubrimiento de nuevos fármacos antibacterianos.

Varios antibióticos a base de péptidos producidos por microbios han demostrado una alta eficacia en el tratamiento de infecciones bacterianas. La mayoría de estos antibióticos se producen fuera del ribosoma, la estructura celular responsable de la síntesis de proteínas, mediante péptidos sintetasas especializadas codificadas en los genomas de microbios productores de antibióticos.

Los péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente están ganando rápidamente popularidad como una nueva clase de antibióticos. Las modificaciones postraduccionales establecen la forma tridimensional de estos péptidos, facilitan sus interacciones con las proteínas diana y las protegen de la degradación por las peptidasas celulares.

Los péptidos de lazo son moléculas biológicamente activas con un pliegue nodal distinto y estructuralmente restringido que pertenecen a la clase de péptidos sintetizados por ribosomas y modificados postraduccionalmente. Los péptidos Lasso actúan sobre múltiples objetivos bacterianos; Sin embargo, no se ha identificado que ninguno de ellos se dirija al ribosoma bacteriano.

en estoNaturalezaEn el artículo, el profesor Gerry Wright de la Universidad McMaster y su equipo informaron la identificación de un nuevo péptido lazo llamado lariocidina que funciona como un antibiótico de amplio espectro al atacar el ribosoma bacteriano en una ubicación única.

Es importante destacar que la lariocidina no sólo inhibe la síntesis de proteínas al interferir con la translocación, sino que también induce errores de traducción (codificación errónea), lo que proporciona un mecanismo de acción dual.

Los investigadores señalan que la lariocidina cumple tres criterios importantes para ser un antibiótico de próxima generación: una estructura novedosa, un nuevo sitio de unión y un mecanismo de acción distinto.

Antibióticos en forma de lazo implicados en la resistencia a los medicamentos para evadir la UICJugar

el estudio

Los investigadores crearon una colección de cepas bacterianas ambientales cultivándolas en el laboratorio durante aproximadamente un año. Este cultivo a largo plazo permitió el crecimiento de bacterias de crecimiento más lento que de otro modo pasarían desapercibidas.

Produjeron extractos metanólicos de colonias bacterianas individuales y los probaron contra una bacteria multirresistente. Esto llevó a la identificación de un nuevo péptido lazo, la lariocidina, producido por un tipo de bacteria del suelo llamadapaenibacilo.

Al realizar una serie de experimentos bioquímicos y estructurales, descubrieron que la lariocidina puede matar una amplia gama de bacterias, incluidas cepas resistentes a múltiples fármacos, al inhibir la síntesis de proteínas ribosómicas.

También encontraron que la lariocidina se une a un sitio único en la subunidad ribosómica pequeña de las bacterias que es significativamente diferente de los sitios de acción de los antibióticos existentes que se dirigen a la subunidad ribosómica pequeña. Este sitio de unión único permitió a la lariocidina evitar los mecanismos de defensa que las bacterias han desarrollado para resistir otras drogas.

Este modo de unión ribosomal se basa principalmente en interacciones con la columna vertebral del ARN en lugar de con las nucleobases, lo que lo hace menos susceptible a la resistencia causada por mutaciones en el sitio de unión.

En cepas bacterianas adaptadas en laboratorio con un único operón de ARN ribosómico, los investigadores identificaron raras mutaciones espontáneas en el ARNr 16S que reducían la susceptibilidad a laricina.

El equipo destacó que el desarrollo de antibióticos que actúen en sitios ribosómicos no utilizados anteriormente ofrece una forma de eludir los mecanismos de resistencia comunes.

Como observaron los investigadores, la estructura única de la lariocidina le permitió superar los desafíos que normalmente enfrentan otros antibióticos al atacar el ribosoma bacteriano. Mecánicamente, los antibióticos ingresan primero a la célula bacteriana a través de transportadores para inhibir la síntesis de proteínas, particularmente el ribosoma. Sin embargo, las bacterias pueden modificar o eliminar estos transportadores para bloquear la entrada de antibióticos.

En cambio, la fuerte carga positiva de la lariocidina permitió que la célula bacteriana entrara directamente a través de la membrana sin necesidad de transportadores. Esta característica específica convirtió a la lariocidina en un antibiótico de amplio espectro.

Debido a que la lariocidina evita la necesidad de transportadores específicos, puede ingresar a una amplia gama de especies bacterianas, lo que reduce la probabilidad de que se desarrolle resistencia a través de mecanismos transportadores.

Usando un modelo de ratón deAcinetobacter baumanniiEn el caso de la infección, los investigadores demostraron que la lariocidina puede reducir significativamente la carga bacteriana en varios órganos. Además, descubrieron que el péptido tiene una baja propensión a generar resistencia espontánea y no tiene efectos citotóxicos en las células humanas.

La actividad antimicrobiana fue aún más fuerte en medios con nutrientes limitados que imitaban los entornos del huésped, lo que indica un potencial clínico mejorado en comparación con las pruebas de susceptibilidad estándar en medios ricos.

Esta potencia mejorada se asoció en parte con la presencia de bicarbonato, que aumenta el potencial de la membrana bacteriana y promueve la absorción de lariozidina cargada positivamente.

Todas estas características convirtieron a la lariocidina en un candidato prometedor para un mayor desarrollo como antibiótico clínico para el tratamiento de infecciones bacterianas multirresistentes graves.

El estudio también identificó una isoforma estructuralmente relacionada lariocidina B (Lar-B), que contiene un enlace isopéptido adicional que forma una estructura de doble lazo. Esto puede mejorar la estabilidad de la molécula y marca a Lar-B como el fundador de una nueva clase propuesta (Clase V) de péptidos de lazo.

Al realizar análisis bioinformáticos de genomas bacterianos disponibles, los investigadores sugirieron que puede haber otros péptidos de lazo dirigidos a ribosomas que aún no se han descubierto en la naturaleza.

Identificaron docenas de grupos de genes biosintéticos (BGC) similares a la lariocidina en múltiples filos bacterianos, incluidos Actinomycetota, Bacilliota y Proteobacteria, lo que indica una amplia distribución evolutiva de este andamio antibiótico.

Los investigadores describen la lariocidina como el primer miembro de una familia previamente no reconocida de péptidos de lazo dirigidos a ribosomas, con el potencial de descubrir análogos aún más potentes.

Los investigadores ahora están trabajando para desarrollar estrategias para modificar el péptido Lasso y producirlo en grandes cantidades para el desarrollo clínico.

Fuentes: