Uus peptiidantibiootikum peatab bakterid, seondudes seal, kus ükski ravim seda varem pole teinud

Uus peptiidantibiootikum peatab bakterid, seondudes seal, kus ükski ravim seda varem pole teinud

Lariotsidiin tabab ravimiresistentseid baktereid seal, kus teised ebaõnnestuvad – kaaperdades ribosoomi uude asukohta, minnes mööda kaitsemehhanismidest ja avades ukse uue põlvkonna antibiootikumidele.

Lariotsidiin, lassokujuline peptiid, millel on paljulubavad antibiootilised omadused. (Graafika: Dmitrii Travin ja Juri Polikanov). Uuring: lai lasso peptiidantibiootikum, mis on suunatud bakteriaalsele ribosoomile

McMasteri ülikooli teadlased koostöös Chicago Illinoisi ülikooli teadlastega avastasid võimsa antibiootikumikandidaadi, mis võib tappa paljusid baktereid, sealhulgas neid, mis on resistentsed olemasolevate antibiootikumide suhtes. Nad avaldasid tulemused ajakirjasLoodus.

taustal

Antibiootikumiresistentsus tekib siis, kui bakterid arenevad ja arendavad resistentsust olemasolevate antibiootikumide suhtes. Tegemist on ülemaailmse rahvatervise kriisiga, mis muudab bakteriaalsete infektsioonide ravi keeruliseks. 2019. aastal suri antibiootikumiresistentsuse tõttu rohkem kui 4,5 miljonit inimest.

Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) on määratlenud gramnegatiivsed bakterid kriitilise ohu tõttu, kuna neil on võime arendada ja levitada antibiootikumiresistentsust, mistõttu on uute antibakteriaalsete ravimite avastamine esmatähtis.

Erinevad mikroobide toodetud peptiidipõhised antibiootikumid on näidanud kõrget efektiivsust bakteriaalsete infektsioonide ravis. Enamikku neist antibiootikumidest toodetakse väljaspool ribosoomi, valgusünteesi eest vastutavat rakustruktuuri, spetsiaalsete peptiidsüntetaaside abil, mis on kodeeritud antibiootikume tootvate mikroobide genoomides.

Ribosomaalselt sünteesitud ja posttranslatsiooniliselt modifitseeritud peptiidid koguvad kiiresti populaarsust uudse antibiootikumide klassina. Translatsioonijärgsed modifikatsioonid määravad nende peptiidide kolmemõõtmelise kuju, hõlbustavad nende koostoimeid sihtvalkudega ja kaitsevad neid raku peptidaaside poolt põhjustatud lagunemise eest.

Lasso peptiidid on bioloogiliselt aktiivsed molekulid, millel on selgelt eristatav struktuurselt piiratud sõlmevolt, mis kuuluvad ribosoomide sünteesitud ja translatsioonijärgselt modifitseeritud peptiidide klassi. Lasso peptiidid toimivad mitmele bakteriaalsele sihtmärgile; Siiski pole tuvastatud, et ükski neist oleks suunatud bakteriaalsele ribosoomile.

SellesLoodusMcMasteri ülikooli professor Gerry Wright ja tema meeskond teatasid artiklis uue lasso peptiidi lariocidiini tuvastamisest, mis toimib laia toimespektriga antibiootikumina, suunates bakteriaalse ribosoomi ainulaadsesse asukohta.

Oluline on see, et lariotsidiin mitte ainult ei inhibeeri valkude sünteesi, häirides translokatsiooni, vaid kutsub esile ka translatsioonivigu (vale kodeerimise), andes kahesuguse toimemehhanismi.

Uurijad märgivad, et lariotsidiin vastab järgmise põlvkonna antibiootikumi kolmele olulisele kriteeriumile: uudne struktuur, uus sidumissait ja selge toimemehhanism.

Lasso-kujulised antibiootikumid, mis on seotud UIC kõrvalehoidmise ravimiresistentsusegaMängi

Uuring

Teadlased lõid keskkonnabakteritüvede kollektsiooni, kasvatades neid laboris umbes aasta. Selline pikaajaline kultiveerimine võimaldas kasvada kõige aeglasemalt kasvavatel bakteritel, mis muidu tähelepanuta jäetaks.

Nad valmistasid üksikute bakterikolooniate metanooliekstrakte ja testisid neid multiresistentse bakteri vastu. See viis uudse lassopeptiidi lariocidiini identifitseerimiseni, mida toodab teatud tüüpi mullabakter.Paenibacillus.

Tehes mitmeid biokeemilisi ja struktuurseid katseid, leidsid nad, et lariocidiin võib ribosomaalsete valkude sünteesi pärssimise kaudu tappa paljusid baktereid, sealhulgas multiresistentseid tüvesid.

Samuti leidsid nad, et lariotsidiin seondub bakterite väikeses ribosomaalses subühikus ainulaadse saidiga, mis erineb oluliselt olemasolevate antibiootikumide toimekohtadest, mis on suunatud väikesele ribosomaalsele subühikule. See ainulaadne seondumiskoht võimaldas lariocidiinil mööduda kaitsemehhanismidest, mille bakterid on teistele ravimitele vastupanu tekitanud.

See ribosomaalne sidumisviis tugineb peamiselt interaktsioonidele RNA karkassiga, mitte nukleoalustega, muutes selle vähem vastuvõtlikuks sidumissaidi mutatsioonidest põhjustatud resistentsuse suhtes.

Ühe ribosomaalse RNA operoniga laboratoorselt kohandatud bakteritüvedes tuvastasid teadlased 16S rRNA-s haruldased spontaansed mutatsioonid, mis vähendasid tundlikkust laritsiini suhtes.

Meeskond rõhutas, et varem kasutamata ribosomaalsetes kohtades toimivate antibiootikumide väljatöötamine pakub võimalust tavalistest resistentsusmehhanismidest mööda hiilida.

Nagu teadlased on täheldanud, võimaldas lariocidiini ainulaadne struktuur tal ületada väljakutsed, millega teised antibiootikumid tavaliselt silmitsi seisavad bakteriaalse ribosoomi sihtimisel. Mehhaaniliselt sisenevad antibiootikumid esmalt bakterirakku transporterite kaudu, et pärssida valgusünteesi, eriti ribosoomi. Kuid bakterid võivad neid transportereid modifitseerida või eemaldada, et blokeerida antibiootikumide sisenemist.

Seevastu lariocidiini tugev positiivne laeng võimaldas bakterirakul siseneda otse läbi membraani, ilma et oleks vaja transportereid. See spetsiifiline omadus muutis lariocidiini laia toimespektriga antibiootikumiks.

Kuna lariotsidiin möödub vajadusest spetsiifiliste transportijate järele, võib see siseneda paljudesse bakteriliikidesse, vähendades transporterimehhanismide kaudu resistentsuse tekke tõenäosust.

Hiiremudeli kasutamine alatesAcinetobacter baumanniiNakatumisel näitasid teadlased, et lariocidiin võib märkimisväärselt vähendada bakterite koormust erinevates organites. Lisaks leidsid nad, et peptiidil on madal kalduvus tekitada spontaanset resistentsust ja sellel puudub tsütotoksiline toime inimese rakkudele.

Antimikroobne toime oli veelgi tugevam toitainetega piiratud söötmes, mis jäljendas peremeeskeskkonda, mis näitab paremat kliinilist potentsiaali võrreldes standardse tundlikkuse testimisega rikkalikus söötmes.

Seda suurenenud tugevust seostati osaliselt vesinikkarbonaadi olemasoluga, mis suurendab bakterite membraanipotentsiaali ja soodustab positiivselt laetud lariosidiini omastamist.

Kõik need omadused tegid lariocidiinist paljutõotava kandidaadi edasiseks arendamiseks kliiniliseks antibiootikumiks tõsiste multiresistentsete bakteriaalsete infektsioonide raviks.

Uuringus tuvastati ka struktuurselt sarnane isovorm lariocidiin B (Lar-B), mis sisaldab täiendavat isopeptiidsidet, mis moodustab kahekordse lariaadi struktuuri. See võib parandada molekuli stabiilsust ja tähistab Lar-B-d kui kavandatava uue lassopeptiidide klassi (V klass) asutajat.

Olemasolevate bakterite genoomide bioinformaatikaanalüüsi läbiviimisel pakkusid teadlased välja, et võib olla ka teisi ribosoomile suunatud lassopeptiide, mida pole looduses veel avastatud.

Nad tuvastasid kümneid lariocidiinitaolisi biosünteetilisi geeniklastreid (BGC-sid) mitmete bakterite, sealhulgas Actinomycetota, Bacilliota ja Proteobacteria vahel, mis viitab selle antibiootikumi karkassi laiale evolutsioonilisele jaotusele.

Teadlased kirjeldavad lariocidiini kui esimest liiget varem tundmatu ribosoomi sihtivate lassopeptiidide perekonnast, millel on potentsiaal avastada veelgi tugevamaid analooge.

Teadlased töötavad nüüd selle nimel, et töötada välja strateegiad Lasso peptiidi modifitseerimiseks ja selle suurtes kogustes kliiniliseks arendamiseks.

Allikad: