Uusi peptidiantibiootti pysäyttää bakteerien sitoutumisen sinne, missä mikään lääke ei ole aiemmin tehnyt

Uusi peptidiantibiootti pysäyttää bakteerien sitoutumisen sinne, missä mikään lääke ei ole aiemmin tehnyt

Lariosidiini iskee lääkeresistenttejä bakteereja siellä, missä muut epäonnistuvat – kaappaamalla ribosomin uuteen paikkaan, ohittamalla puolustuskeinot ja avaamalla oven uuden sukupolven antibiooteille.

Lariosidiini, lasson muotoinen peptidi, jolla on lupaavia antibioottisia ominaisuuksia. (Grafiikka: Dmitrii Travin ja Juri Polikanov). Tutkimus: Laaja lassopeptidiantibiootti, joka kohdistuu bakteerien ribosomiin

McMasterin yliopiston tutkijat ovat yhteistyössä Chicagon Illinoisin yliopiston tutkijoiden kanssa löytäneet tehokkaan ehdokasantibiootin, joka voi tappaa monenlaisia ​​bakteereja, mukaan lukien ne, jotka ovat vastustuskykyisiä olemassa oleville antibiooteille. He julkaisivat tulokset lehdessäLuonto.

tausta

Antibioottiresistenssi syntyy, kun bakteerit kehittyvät ja kehittävät vastustuskykyä olemassa oleville antibiooteille. Kyseessä on maailmanlaajuisesti vakava kansanterveyskriisi, joka tekee bakteeri-infektioiden hoidosta haastavaa. Yli 4,5 miljoonaa kuolemantapausta johtui antibioottiresistenssistä vuonna 2019.

Maailman terveysjärjestö (WHO) on määritellyt gram-negatiiviset bakteerit kriittiseksi uhkaksi, koska ne voivat kehittää ja levittää antibioottiresistenssiä, joten uusien antibakteeristen lääkkeiden löytäminen on ensisijaisen tärkeää.

Erilaiset mikrobien tuottamat peptidipohjaiset antibiootit ovat osoittautuneet tehokkaiksi bakteeri-infektioiden hoidossa. Suurin osa näistä antibiooteista tuotetaan ribosomin ulkopuolella, joka on proteiinisynteesistä vastaava solurakenne, erikoistuneiden peptidisyntetaasien toimesta, jotka koodataan antibiootteja tuottavien mikrobien genomissa.

Ribosomaalisesti syntetisoidut ja posttranslationaalisesti modifioidut peptidit ovat saamassa nopeasti suosiota uutena antibioottiluokkana. Posttranslationaaliset modifikaatiot asettavat näiden peptidien kolmiulotteisen muodon, helpottavat niiden vuorovaikutusta kohdeproteiinien kanssa ja suojaavat niitä solupeptidaasien aiheuttamalta hajoamiselta.

Lassopeptidit ovat biologisesti aktiivisia molekyylejä, joilla on selkeä, rakenteellisesti rajoitettu solmulaskos, jotka kuuluvat ribosomissa syntetisoitujen ja translaation jälkeen modifioitujen peptidien luokkaan. Lassopeptidit vaikuttavat useisiin bakteerikohteisiin; Kuitenkaan yhdenkään niistä ei ole tunnistettu kohdistuvan bakteerien ribosomiin.

TässäLuontoArtikkelissa McMasterin yliopiston professori Gerry Wright ja hänen tiiminsä raportoivat uuden lassopeptidin, lariosidiinin, tunnistamisesta, joka toimii laajakirjoisena antibioottina kohdistamalla bakteerien ribosomin ainutlaatuiseen paikkaan.

Tärkeää on, että lariosidiini ei ainoastaan ​​estä proteiinisynteesiä häiritsemällä translokaatiota, vaan myös indusoi translokaatiovirheitä (virhekoodausta), mikä antaa kaksinkertaisen vaikutusmekanismin.

Tutkijat huomauttavat, että lariosidiini täyttää kolme tärkeää kriteeriä seuraavan sukupolven antibiootille: uusi rakenne, uusi sitoutumiskohta ja selkeä vaikutusmekanismi.

Lasso-muotoiset antibiootit, jotka osallistuvat UIC:n evaasion lääkeresistenssiinPelata

Tutkimus

Tutkijat loivat kokoelman ympäristön bakteerikantoja viljelemällä niitä laboratoriossa noin vuoden ajan. Tällainen pitkäaikainen viljely mahdollisti hitain kasvavien bakteerien kasvun, jotka muuten jäisivät huomiotta.

He tuottivat metanoliuutteita yksittäisistä bakteeripesäkkeistä ja testasivat niitä moniresistenttiä bakteeria vastaan. Tämä johti uuden lassopeptidin, lariosidiinin, identifiointiin, jota tuottaa eräänlainen maaperän bakteeri.Paenibacillus.

Suorittamalla sarjan biokemiallisia ja rakenteellisia kokeita he havaitsivat, että lariosidiini voi tappaa monenlaisia ​​bakteereja, mukaan lukien useille lääkkeille vastustuskykyiset kannat, estämällä ribosomaalisten proteiinien synteesiä.

He havaitsivat myös, että lariosidiini sitoutuu ainutlaatuiseen kohtaan bakteerin pienessä ribosomaalisessa alayksikössä, joka eroaa merkittävästi olemassa olevien antibioottien vaikutuskohdista, jotka kohdistuvat pieneen ribosomaaliseen alayksikköön. Tämä ainutlaatuinen sitoutumiskohta antoi lariosidiinille mahdollisuuden ohittaa puolustusmekanismit, jotka bakteerit ovat kehittäneet vastustamaan muita lääkkeitä.

Tämä ribosomin sitoutumismuoto perustuu ensisijaisesti vuorovaikutuksiin RNA-rungon kanssa nukleoemästen sijaan, mikä tekee siitä vähemmän alttiita sitoutumiskohdan mutaatioiden aiheuttamalle resistenssille.

Laboratoriossa mukautetuissa bakteerikannoissa, joissa oli yksi ribosomaalinen RNA-operoni, tutkijat tunnistivat harvinaisia ​​spontaaneja mutaatioita 16S-rRNA:ssa, jotka vähensivät larisiiniherkkyyttä.

Ryhmä korosti, että aiemmin käyttämättömiin ribosomaaleihin vaikuttavien antibioottien kehittäminen tarjoaa tavan kiertää yleisiä resistenssimekanismeja.

Kuten tutkijat ovat havainneet, lariosidiinin ainutlaatuinen rakenne mahdollisti sen voittamaan haasteet, joita muut antibiootit tyypillisesti kohtaavat kohdistaessaan bakteeriribosomiin. Mekaanisesti antibiootit tulevat ensin bakteerisoluun kuljettajien kautta estämään proteiinisynteesiä, erityisesti ribosomissa. Bakteerit voivat kuitenkin muokata tai poistaa näitä kuljettajia estääkseen antibioottien pääsyn.

Sitä vastoin lariosidiinin vahva positiivinen varaus mahdollisti bakteerisolun pääsyn suoraan kalvon läpi ilman kuljettajien tarvetta. Tämä erityisominaisuus teki lariosidiinista laajakirjoisen antibiootin.

Koska lariosidiini ohittaa tiettyjen kuljettajien tarpeen, se voi päästä moniin bakteerilajeihin, mikä vähentää resistenssin kehittymisen todennäköisyyttä kuljettajamekanismien kautta.

Hiirimallin käyttäminen alkaenAcinetobacter baumanniiInfektiossa tutkijat osoittivat, että lariosidiini voi merkittävästi vähentää bakteerikuormitusta eri elimissä. He havaitsivat lisäksi, että peptidillä on alhainen taipumus synnyttää spontaania resistenssiä eikä sillä ole sytotoksisia vaikutuksia ihmissoluihin.

Antimikrobinen aktiivisuus oli vielä voimakkaampaa ravintoainerajoitteisissa väliaineissa, jotka jäljittelevät isäntäympäristöjä, mikä osoittaa parantuneen kliinisen potentiaalin verrattuna tavanomaiseen herkkyystestaukseen rikkaassa elatusaineessa.

Tämä tehostunut teho liittyi osittain bikarbonaatin läsnäoloon, joka lisää bakteerien kalvopotentiaalia ja edistää positiivisesti varautuneen lariotsidiinin sisäänottoa.

Kaikki nämä ominaisuudet tekivät lariosidiinista lupaavan ehdokkaan jatkokehitykseen kliiniseksi antibiootiksi vakavien moniresistenttien bakteeri-infektioiden hoitoon.

Tutkimuksessa tunnistettiin myös rakenteellisesti samankaltainen isoformi lariosidiini B (Lar-B), joka sisältää ylimääräisen isopeptidisidoksen, joka muodostaa kaksoislariaattirakenteen. Tämä voi parantaa molekyylin stabiilisuutta ja merkitsee Lar-B:tä ehdotetun uuden lassopeptidiluokan (V-luokan) perustajaksi.

Suorittamalla bioinformatiikka-analyysin saatavilla olevista bakteerigenomeista tutkijat ehdottivat, että saattaa olla muita ribosomeihin kohdistuvia lassopeptidejä, joita ei ole vielä löydetty luonnosta.

He tunnistivat kymmeniä lariosidiinin kaltaisia ​​biosynteettisiä geeniklustereita (BGC) useissa bakteerilajeissa, mukaan lukien Actinomycetota, Bacilliota ja Proteobacteria, mikä osoittaa tämän antibioottirakenteen laajan evolutionaarisen jakautumisen.

Tutkijat kuvailevat lariosidiinia ensimmäisenä jäsenenä aiemmin tuntemattomasta ribosomiin kohdistettujen lassopeptidien perheestä, jonka avulla voidaan löytää vieläkin tehokkaampia analogeja.

Tutkijat työskentelevät nyt kehittääkseen strategioita Lasso-peptidin modifioimiseksi ja sen tuottamiseksi suuria määriä kliinistä kehitystä varten.

Lähteet: