Un nouvel antibiotique peptidique arrête les bactéries en se liant là où aucun médicament ne l’avait fait auparavant

Un nouvel antibiotique peptidique arrête les bactéries en se liant là où aucun médicament ne l’avait fait auparavant

La lariocidine frappe les bactéries résistantes aux médicaments là où d'autres échouent - en détournant le ribosome vers un nouvel emplacement, en contournant les défenses et en ouvrant la porte à une nouvelle génération d'antibiotiques.

Lariocidine, un peptide en forme de lasso aux propriétés antibiotiques prometteuses. (Graphiques : Dmitrii Travin et Yury Polikanov). Enquête : Un antibiotique peptidique à large spectre qui cible le ribosome bactérien

Des chercheurs de l'Université McMaster, en collaboration avec des chercheurs de l'Université de l'Illinois à Chicago, ont découvert un antibiotique candidat puissant capable de tuer un large éventail de bactéries, y compris celles résistantes aux antibiotiques existants. Ils ont publié les résultats dans la revueNature.

arrière-plan

La résistance aux antibiotiques se produit lorsque les bactéries évoluent et développent une résistance aux antibiotiques existants. Il s’agit d’une crise de santé publique majeure à l’échelle mondiale qui rend le traitement des infections bactériennes difficile. Plus de 4,5 millions de décès sont dus à la résistance aux antibiotiques en 2019.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a identifié les bactéries Gram-négatives comme une menace critique en raison de leur capacité à développer et à propager une résistance aux antibiotiques, ce qui en fait une priorité absolue dans la découverte de nouveaux médicaments antibactériens.

Divers antibiotiques à base de peptides produits par des microbes se sont révélés très efficaces dans le traitement des infections bactériennes. La plupart de ces antibiotiques sont produits en dehors du ribosome, la structure cellulaire responsable de la synthèse des protéines, par des synthétases peptidiques spécialisées codées dans le génome des microbes producteurs d'antibiotiques.

Les peptides synthétisés par les ribosomes et modifiés de manière post-traductionnelle gagnent rapidement en popularité en tant que nouvelle classe d'antibiotiques. Les modifications post-traductionnelles définissent la forme tridimensionnelle de ces peptides, facilitent leurs interactions avec les protéines cibles et les protègent de la dégradation par les peptidases cellulaires.

Les peptides lasso sont des molécules biologiquement actives avec un pli nodal distinct et structurellement restreint qui appartiennent à la classe des peptides synthétisés par les ribosomes et modifiés post-traductionnellement. Les peptides lasso agissent sur plusieurs cibles bactériennes ; Cependant, aucun d’entre eux n’a été identifié comme ciblant le ribosome bactérien.

Dans ceNatureDans cet article, le professeur Gerry Wright de l'Université McMaster et son équipe ont signalé l'identification d'un nouveau peptide de lasso appelé lariocidine, qui fonctionne comme un antibiotique à large spectre en ciblant le ribosome bactérien à un endroit unique.

Il est important de noter que la lariocidine inhibe non seulement la synthèse des protéines en interférant avec la translocation, mais induit également des erreurs de traduction (erreurs de codage), donnant ainsi un double mécanisme d'action.

Les chercheurs notent que la lariocidine répond à trois critères importants pour un antibiotique de nouvelle génération : une nouvelle structure, un nouveau site de liaison et un mécanisme d'action distinct.

Antibiotiques en forme de lasso impliqués dans la résistance aux médicaments d'évasion de l'UICJouer

L'étude

Les chercheurs ont créé une collection de souches bactériennes environnementales en les cultivant en laboratoire pendant environ un an. Une telle culture à long terme a permis la croissance des bactéries à croissance la plus lente qui autrement seraient négligées.

Ils ont produit des extraits méthanoliques de colonies bactériennes individuelles et les ont testés contre une bactérie multirésistante. Cela a conduit à l'identification d'un nouveau peptide lasso, la lariocidine, produit par un type de bactérie du sol appeléePaenibacille.

En menant une série d'expériences biochimiques et structurelles, ils ont découvert que la lariocidine peut tuer un large éventail de bactéries, y compris les souches multirésistantes, en inhibant la synthèse des protéines ribosomales.

Ils ont également constaté que la lariocidine se lie à un site unique dans la petite sous-unité ribosomale des bactéries qui est significativement différent des sites d'action des antibiotiques existants qui ciblent la petite sous-unité ribosomale. Ce site de liaison unique a permis à la lariocidine de contourner les mécanismes de défense développés par les bactéries pour résister à d’autres médicaments.

Ce mode de liaison ribosomique repose principalement sur des interactions avec le squelette de l'ARN plutôt qu'avec les bases nucléiques, ce qui le rend moins sensible à la résistance provoquée par des mutations dans le site de liaison.

Dans des souches bactériennes adaptées en laboratoire avec un seul opéron d'ARN ribosomal, les chercheurs ont identifié de rares mutations spontanées dans l'ARNr 16S qui réduisaient la sensibilité à la laricine.

L’équipe a souligné que le développement d’antibiotiques agissant sur des sites ribosomiques jusqu’alors inutilisés offre un moyen de contourner les mécanismes de résistance courants.

Comme l'ont observé les chercheurs, la structure unique de la lariocidine lui a permis de surmonter les défis auxquels sont généralement confrontés les autres antibiotiques en ciblant le ribosome bactérien. Mécaniquement, les antibiotiques pénètrent d’abord dans la cellule bactérienne par l’intermédiaire de transporteurs pour inhiber la synthèse des protéines, en particulier celle du ribosome. Cependant, les bactéries peuvent modifier ou supprimer ces transporteurs pour bloquer l’entrée des antibiotiques.

En revanche, la forte charge positive de lariocidine a permis à la cellule bactérienne de pénétrer directement à travers la membrane sans avoir recours à des transporteurs. Cette spécificité fait de la lariocidine un antibiotique à large spectre.

Parce que la lariocidine contourne le besoin de transporteurs spécifiques, elle peut pénétrer dans un large éventail d’espèces bactériennes, réduisant ainsi le risque de développement d’une résistance par le biais des mécanismes de transport.

En utilisant un modèle de souris deAcinetobacter baumanniiEn cas d'infection, les chercheurs ont montré que la lariocidine peut réduire considérablement la charge bactérienne dans divers organes. Ils ont en outre découvert que le peptide avait une faible propension à générer une résistance spontanée et n’avait aucun effet cytotoxique sur les cellules humaines.

L'activité antimicrobienne était encore plus forte dans les milieux limités en nutriments imitant les environnements hôtes, indiquant un potentiel clinique amélioré par rapport aux tests de sensibilité standard dans les milieux riches.

Cette puissance accrue était associée en partie à la présence de bicarbonate, qui augmente le potentiel de la membrane bactérienne et favorise l'absorption de la lariozidine chargée positivement.

Toutes ces caractéristiques ont fait de la lariocidine un candidat prometteur pour un développement ultérieur en antibiotique clinique pour le traitement des infections bactériennes graves multirésistantes.

L’étude a également identifié une isoforme structurellement apparentée, lariocidine B (Lar-B), qui contient une liaison isopeptidique supplémentaire formant une structure double lariat. Cela pourrait améliorer la stabilité de la molécule et marque Lar-B comme le fondateur d'une nouvelle classe proposée (classe V) de peptides lasso.

En effectuant une analyse bioinformatique des génomes bactériens disponibles, les chercheurs ont suggéré qu'il pourrait exister d'autres peptides de lasso ciblant les ribosomes qui n'ont pas encore été découverts dans la nature.

Ils ont identifié des dizaines de groupes de gènes biosynthétiques (BGC) de type lariocidine dans plusieurs phylums bactériens, notamment les Actinomycetota, les Bacilliota et les Proteobacteria, indiquant une large distribution évolutive de cet échafaudage antibiotique.

Les chercheurs décrivent la lariocidine comme le premier membre d’une famille jusqu’alors méconnue de peptides lasso ciblant les ribosomes, avec le potentiel de découvrir des analogues encore plus puissants.

Les chercheurs travaillent désormais à développer des stratégies pour modifier le peptide Lasso et le produire en grande quantité pour le développement clinique.

Sources :