Novi peptidni antibiotik zaustavlja bakterije vežući se tamo gdje nijedan lijek prije nije

Novi peptidni antibiotik zaustavlja bakterije vežući se tamo gdje nijedan lijek prije nije

Lariocidin pogađa bakterije otporne na lijekove tamo gdje druge ne uspijevaju - otimanjem ribosoma na novu lokaciju, zaobilazeći obranu i otvarajući vrata novoj generaciji antibiotika.

Lariocidin, peptid u obliku lasa s obećavajućim antibiotskim svojstvima. (Grafika: Dmitrij Travin i Jurij Polikanov). Istraživanje: široki lasso peptidni antibiotik koji cilja na bakterijski ribosom

Istraživači sa Sveučilišta McMaster, u suradnji s istraživačima sa Sveučilišta Illinois u Chicagu, otkrili su moćan kandidat za antibiotik koji može ubiti širok raspon bakterija, uključujući i one otporne na postojeće antibiotike. Rezultate su objavili u časopisuPriroda.

pozadina

Otpornost na antibiotike javlja se kada bakterije evoluiraju i razviju otpornost na postojeće antibiotike. Riječ je o velikoj javnozdravstvenoj krizi diljem svijeta koja liječenje bakterijskih infekcija čini izazovnim. Više od 4,5 milijuna smrtnih slučajeva dogodilo se zbog rezistencije na antibiotike u 2019.

Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) identificirala je gram-negativne bakterije kao kritičnu prijetnju zbog njihove sposobnosti da razviju i šire otpornost na antibiotike, zbog čega je otkrivanje novih antibakterijskih lijekova glavni prioritet.

Razni antibiotici na bazi peptida koje proizvode mikrobi pokazali su visoku učinkovitost u liječenju bakterijskih infekcija. Većina ovih antibiotika proizvodi se izvan ribosoma, stanične strukture odgovorne za sintezu proteina, pomoću specijaliziranih peptidnih sintetaza kodiranih u genomima mikroba koji proizvode antibiotike.

Ribosomski sintetizirani i posttranslacijski modificirani peptidi brzo dobivaju na popularnosti kao nova klasa antibiotika. Post-translacijske modifikacije postavljaju trodimenzionalni oblik ovih peptida, olakšavaju njihovu interakciju s ciljnim proteinima i štite ih od razgradnje pomoću staničnih peptidaza.

Lasso peptidi su biološki aktivne molekule s različitim, strukturno ograničenim nodalnim naborom koji pripadaju klasi ribosomski sintetiziranih i post-translacijski modificiranih peptida. Lasso peptidi djeluju na više bakterijskih meta; Međutim, nijedan od njih nije identificiran kao ciljani na bakterijski ribosom.

U ovomPrirodaU članku, profesor Gerry Wright sa Sveučilišta McMaster i njegov tim izvijestili su o identifikaciji novog laso peptida nazvanog lariocidin koji djeluje kao antibiotik širokog spektra ciljajući bakterijski ribosom na jedinstvenoj lokaciji.

Važno je da lariocidin ne samo da inhibira sintezu proteina ometanjem translokacije, već također izaziva pogreške u prijevodu (pogrešno kodiranje), dajući dvostruki mehanizam djelovanja.

Istraživači primjećuju da lariocidin zadovoljava tri važna kriterija za antibiotik sljedeće generacije: novu strukturu, novo mjesto vezivanja i poseban mehanizam djelovanja.

Antibiotici u obliku lasa uključeni u otpornost na lijekove za izbjegavanje UIC-aIgrati

Studija

Istraživači su stvorili zbirku sojeva bakterija iz okoliša uzgajajući ih u laboratoriju oko godinu dana. Takva dugotrajna kultura omogućila je rast najsporije rastućih bakterija koje bi inače bile zanemarene.

Proizveli su metanolne ekstrakte pojedinačnih bakterijskih kolonija i testirali ih protiv višestruko otporne bakterije. To je dovelo do identifikacije novog lasso peptida, lariocidina, kojeg proizvodi vrsta bakterije u tlu tzv.Paenibacillus.

Provodeći niz biokemijskih i strukturnih eksperimenata, otkrili su da lariocidin može ubiti širok raspon bakterija, uključujući sojeve otporne na više lijekova, inhibicijom sinteze ribosomskih proteina.

Također su otkrili da se lariocidin veže na jedinstveno mjesto u maloj ribosomskoj podjedinici bakterije koja se značajno razlikuje od mjesta djelovanja postojećih antibiotika koji ciljaju malu ribosomsku podjedinicu. Ovo jedinstveno mjesto vezivanja omogućilo je lariocidinu da zaobiđe obrambene mehanizme koje su bakterije razvile da se odupru drugim lijekovima.

Ovaj ribosomski način vezanja prvenstveno se oslanja na interakcije s RNA okosnicom, a ne na nukleobazama, što ga čini manje osjetljivim na otpornost uzrokovanu mutacijama na veznom mjestu.

U laboratorijski prilagođenim sojevima bakterija s jednim operonom ribosomske RNA, istraživači su identificirali rijetke spontane mutacije u 16S rRNA koje su smanjile osjetljivost na laricin.

Tim je istaknuo da razvoj antibiotika koji djeluju na prethodno neiskorištena ribosomska mjesta nudi način da se zaobiđu uobičajeni mehanizmi otpornosti.

Kao što su primijetili istraživači, jedinstvena struktura lariocidina omogućila mu je da prevlada izazove s kojima se drugi antibiotici obično suočavaju u ciljanju bakterijskih ribosoma. Mehanički gledano, antibiotici prvo ulaze u bakterijsku stanicu putem prijenosnika kako bi inhibirali sintezu proteina, posebice ribosoma. Međutim, bakterije mogu modificirati ili ukloniti te prijenosnike kako bi spriječile ulazak antibiotika.

Nasuprot tome, snažan pozitivni naboj lariocidina omogućio je bakterijskoj stanici ulazak izravno kroz membranu bez potrebe za transporterima. Ovo specifično svojstvo učinilo je lariocidin antibiotikom širokog spektra.

Budući da lariocidin zaobilazi potrebu za specifičnim prijenosnicima, može ući u širok raspon bakterijskih vrsta, smanjujući vjerojatnost razvoja rezistencije kroz prijenosne mehanizme.

Korištenje modela miša izAcinetobacter baumanniiKod infekcija, istraživači su pokazali da lariocidin može značajno smanjiti opterećenje bakterija u različitim organima. Nadalje su otkrili da peptid ima malu sklonost stvaranju spontane otpornosti i nema citotoksične učinke na ljudske stanice.

Antimikrobna aktivnost bila je još jača u medijima s ograničenim hranjivim tvarima koji oponašaju okruženja domaćina, što ukazuje na poboljšani klinički potencijal u usporedbi sa standardnim testiranjem osjetljivosti u bogatim medijima.

Ova pojačana moć djelomično je povezana s prisutnošću bikarbonata, koji povećava potencijal bakterijske membrane i potiče unos pozitivno nabijenog lariozidina.

Sve te značajke učinile su lariocidin obećavajućim kandidatom za daljnji razvoj u klinički antibiotik za liječenje ozbiljnih višestruko rezistentnih bakterijskih infekcija.

Studija je također identificirala strukturno srodnu izoformu lariocidina B (Lar-B), koja sadrži dodatnu izopeptidnu vezu koja tvori dvostruku larijatnu strukturu. Ovo može poboljšati stabilnost molekule i označava Lar-B kao utemeljitelja predložene nove klase (Klasa V) lasso peptida.

Provodeći bioinformatičku analizu dostupnih bakterijskih genoma, istraživači su sugerirali da možda postoje drugi laso peptidi koji ciljaju ribosome koji tek trebaju biti otkriveni u prirodi.

Identificirali su desetke biosintetskih genskih klastera (BGC) sličnih lariocidinu u više vrsta bakterija, uključujući Actinomycetota, Bacilliota i Proteobacteria, što ukazuje na široku evolucijsku distribuciju ove antibiotske skele.

Istraživači opisuju lariocidin kao prvog člana prethodno neprepoznate obitelji lasso peptida koji ciljaju ribosome, s potencijalom za otkrivanje još snažnijih analoga.

Istraživači sada rade na razvijanju strategija za modificiranje Lasso peptida i njegovu proizvodnju u velikim količinama za klinički razvoj.

Izvori: