Az új peptid antibiotikum megállítja a baktériumok megkötődését ott, ahol korábban egyetlen gyógyszer sem

Az új peptid antibiotikum megállítja a baktériumok megkötődését ott, ahol korábban egyetlen gyógyszer sem

A lariocidin a gyógyszerrezisztens baktériumokat ott üti meg, ahol mások kudarcot vallanak – a riboszómát egy új helyre eltérítve, megkerülve a védelmet, és megnyitva az ajtót az antibiotikumok új generációja előtt.

Lariocidin, lasszó alakú peptid, ígéretes antibiotikus tulajdonságokkal. (Grafika: Dmitrii Travin és Jurij Polikanov). Vizsgálat: széles lasszó peptid antibiotikum, amely a bakteriális riboszómát célozza meg

A McMaster Egyetem kutatói a Chicagói Illinoisi Egyetem kutatóival együttműködve olyan hatékony antibiotikum-jelöltet fedeztek fel, amely a baktériumok széles skáláját képes elpusztítani, beleértve a meglévő antibiotikumokkal szemben rezisztenseket is. Az eredményeket a folyóiratban tették közzéTermészet.

háttér

Antibiotikum-rezisztencia akkor fordul elő, amikor a baktériumok kifejlődnek és rezisztenciát alakítanak ki a meglévő antibiotikumokkal szemben. Világszerte súlyos közegészségügyi válságról van szó, amely kihívást jelent a bakteriális fertőzések kezelésében. 2019-ben több mint 4,5 millió haláleset következett be az antibiotikum-rezisztencia miatt.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritikus fenyegetésként azonosította a gram-negatív baktériumokat, mivel képesek antibiotikum-rezisztenciát kifejleszteni és terjeszteni, így az új antibakteriális gyógyszerek felkutatása kiemelt fontosságú.

A mikrobák által termelt különféle peptid alapú antibiotikumok nagy hatékonyságot mutattak a bakteriális fertőzések kezelésében. Ezen antibiotikumok többségét a riboszómán, a fehérjeszintézisért felelős sejtszerkezeten kívül termelik az antibiotikum-termelő mikrobák genomjában kódolt speciális peptid-szintetázok.

A riboszómálisan szintetizált és poszttranszlációs úton módosított peptidek az antibiotikumok új osztályaként gyorsan egyre népszerűbbek. A poszttranszlációs módosítások meghatározzák ezeknek a peptideknek a háromdimenziós alakját, megkönnyítik a célfehérjékkel való kölcsönhatásukat, és megvédik őket a celluláris peptidázok általi lebontástól.

A lasszó peptidek olyan biológiailag aktív molekulák, amelyek különálló, szerkezetileg korlátozott csomóponti ráncokkal rendelkeznek, és a riboszómák által szintetizált és poszttranszlációs módosult peptidek osztályába tartoznak. A lasszó peptidek több bakteriális célpontra hatnak; Egyikükről sem azonosították azonban a bakteriális riboszómát célzóként.

EbbenTermészetA cikkben Gerry Wright, a McMaster Egyetem professzora és csapata egy új lasszó-peptid, a lariocidin azonosításáról számolt be, amely széles spektrumú antibiotikumként funkcionál azáltal, hogy a bakteriális riboszómát egyedi helyen célozza meg.

Fontos, hogy a lariocidin nemcsak a fehérjeszintézist gátolja azáltal, hogy megzavarja a transzlokációt, hanem transzlációs hibákat (téves kódolást) is indukál, így kettős hatásmechanizmust ad.

A kutatók megjegyzik, hogy a lariocidin három fontos kritériumnak felel meg a következő generációs antibiotikumokhoz: egy új szerkezet, egy új kötőhely és egy határozott hatásmechanizmus.

Lasszó alakú antibiotikumok, amelyek részt vesznek az UIC-elkerülő gyógyszerrezisztenciábanJáték

A tanulmány

A kutatók környezeti baktériumtörzsek gyűjteményét hozták létre úgy, hogy körülbelül egy évig laboratóriumban tenyésztették őket. Az ilyen hosszú távú tenyésztés lehetővé tette a leglassabban növekvő baktériumok növekedését, amelyeket egyébként figyelmen kívül hagynának.

Az egyes baktériumkolóniákból metanolos kivonatokat állítottak elő, és tesztelték őket egy többszörösen rezisztens baktériummal szemben. Ez egy új lasszó-peptid, a lariocidin azonosításához vezetett, amelyet egyfajta talajbaktérium, az ún.Paenibacillus.

Biokémiai és szerkezeti kísérletek sorozatával azt találták, hogy a lariocidin baktériumok széles skáláját képes elpusztítani, beleértve a multirezisztens törzseket is a riboszómális fehérjeszintézis gátlásával.

Azt is megállapították, hogy a lariocidin a baktériumok kis riboszomális alegységében egy olyan egyedi helyre kötődik, amely jelentősen eltér a kis riboszomális alegységet megcélzó, meglévő antibiotikumok hatásterületétől. Ez az egyedülálló kötőhely lehetővé tette a lariocidin számára, hogy megkerülje azokat a védekező mechanizmusokat, amelyeket a baktériumok úgy fejlesztettek ki, hogy ellenálljanak más gyógyszereknek.

Ez a riboszómális kötődési mód elsősorban az RNS-vázzal való kölcsönhatásokon alapul, nem pedig a nukleobázisokon, így kevésbé lesz érzékeny a kötőhely mutációi által okozott rezisztenciára.

Az egyetlen riboszomális RNS-operonnal rendelkező, laboratóriumilag adaptált baktériumtörzsekben a kutatók ritka spontán mutációkat azonosítottak a 16S rRNS-ben, amelyek csökkentették a laricin érzékenységet.

A csapat kiemelte, hogy a korábban nem használt riboszóma helyeken ható antibiotikumok kifejlesztése módot kínál a gyakori rezisztencia-mechanizmusok megkerülésére.

Amint azt a kutatók megfigyelték, a lariocidin egyedülálló szerkezete lehetővé tette, hogy leküzdje azokat a kihívásokat, amelyekkel más antibiotikumok általában szembesülnek a bakteriális riboszóma megcélzása során. Mechanikailag az antibiotikumok először transzportereken keresztül jutnak be a baktériumsejtbe, hogy gátolják a fehérjeszintézist, különösen a riboszómát. A baktériumok azonban módosíthatják vagy eltávolíthatják ezeket a transzportereket, hogy megakadályozzák az antibiotikumok bejutását.

Ezzel szemben a lariocidin erős pozitív töltése lehetővé tette, hogy a baktériumsejt közvetlenül bejusson a membránon, transzporterek nélkül. Ez a sajátosság tette a lariocidint széles spektrumú antibiotikummá.

Mivel a lariocidin megkerüli a specifikus transzporterek szükségességét, számos baktériumfajba bejuthat, csökkentve a rezisztencia kialakulásának valószínűségét a transzporter mechanizmusokon keresztül.

Egérmodell használatával aAcinetobacter baumanniiA fertőzések során a kutatók kimutatták, hogy a lariocidin jelentősen csökkentheti a baktériumok terhelését a különböző szervekben. Megállapították továbbá, hogy a peptidnek alacsony a hajlama a spontán rezisztencia kialakítására, és nincs citotoxikus hatása az emberi sejtekre.

Az antimikrobiális aktivitás még erősebb volt a tápanyag-korlátozott tápközegben, utánozva a gazdakörnyezetet, ami jobb klinikai potenciált jelez a gazdag tápközegben végzett standard érzékenységi tesztekhez képest.

Ez a megnövekedett hatás részben a bikarbonát jelenlétével függött össze, amely növeli a bakteriális membránpotenciált és elősegíti a pozitív töltésű lariozidin felvételét.

Mindezek a tulajdonságok ígéretes jelöltté tették a lariocidint a súlyos, többszörösen rezisztens bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló klinikai antibiotikummá való továbbfejlesztéshez.

A tanulmány egy szerkezetileg rokon lariocidin B (Lar-B) izoformát is azonosított, amely további izopeptidkötést tartalmaz, amely kettős lariát szerkezetet alkot. Ez javíthatja a molekula stabilitását, és a Lar-B-t a lasszó peptidek javasolt új osztályának (V. osztály) alapítójaként jelzi.

A rendelkezésre álló baktériumgenomok bioinformatikai elemzésével a kutatók felvetették, hogy lehetnek más, riboszómát célzó lasszópeptidek, amelyeket még nem fedeztek fel a természetben.

Több tucat lariocidin-szerű bioszintetikus génklasztert (BGC) azonosítottak több baktérium törzsben, beleértve az Actinomycetota, Bacilliota és Proteobacteria baktériumokat, jelezve ennek az antibiotikum-állványnak a széles evolúciós elterjedését.

A kutatók a lariocidint a riboszómákat célzó lasszó peptidek korábban fel nem ismert családjának első tagjaként írják le, és még hatásosabb analógok felfedezésére is lehetőség nyílik.

A kutatók most azon dolgoznak, hogy stratégiákat dolgozzanak ki a Lasso peptid módosítására és nagy mennyiségben történő előállítására klinikai fejlesztés céljából.

Források: