Un nuovo antibiotico peptidico ferma i batteri legandosi dove nessun farmaco è mai riuscito prima

Un nuovo antibiotico peptidico ferma i batteri legandosi dove nessun farmaco è mai riuscito prima

La lariocidina colpisce i batteri resistenti ai farmaci dove altri falliscono, dirottando il ribosoma in una nuova posizione, aggirando le difese e aprendo la porta a una nuova generazione di antibiotici.

Lariocidina, un peptide a forma di lazo con promettenti proprietà antibiotiche. (Grafica: Dmitrii Travin e Yury Polikanov). Indagine: un ampio antibiotico peptidico lazo che prende di mira il ribosoma batterico

I ricercatori della McMaster University, in collaborazione con ricercatori dell’Università dell’Illinois a Chicago, hanno scoperto un potente antibiotico candidato che può uccidere un’ampia gamma di batteri, compresi quelli resistenti agli antibiotici esistenti. Hanno pubblicato i risultati sulla rivistaNatura.

sfondo

La resistenza agli antibiotici si verifica quando i batteri si evolvono e sviluppano resistenza agli antibiotici esistenti. Si tratta di una grave crisi sanitaria pubblica a livello mondiale che rende difficile il trattamento delle infezioni batteriche. Nel 2019 si sono verificati oltre 4,5 milioni di decessi a causa della resistenza agli antibiotici.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha identificato i batteri Gram-negativi come una minaccia critica a causa della loro capacità di sviluppare e diffondere la resistenza agli antibiotici, rendendo la scoperta di nuovi farmaci antibatterici una priorità assoluta.

Vari antibiotici a base di peptidi prodotti dai microbi hanno dimostrato un’elevata efficacia nel trattamento delle infezioni batteriche. La maggior parte di questi antibiotici sono prodotti al di fuori del ribosoma, la struttura cellulare responsabile della sintesi proteica, da sintetasi peptidiche specializzate codificate nei genomi dei microbi produttori di antibiotici.

I peptidi sintetizzati ribosomialmente e modificati post-traduzionalmente stanno rapidamente guadagnando popolarità come nuova classe di antibiotici. Le modifiche post-traduzionali determinano la forma tridimensionale di questi peptidi, facilitano le loro interazioni con le proteine ​​bersaglio e li proteggono dalla degradazione da parte delle peptidasi cellulari.

I peptidi lazo sono molecole biologicamente attive con una piega nodale distinta e strutturalmente limitata che appartengono alla classe dei peptidi sintetizzati dal ribosoma e modificati post-traduzionalmente. I peptidi lazo agiscono su molteplici bersagli batterici; Tuttavia, nessuno di essi è stato identificato come bersaglio del ribosoma batterico.

In questoNaturaNell'articolo, il professor Gerry Wright della McMaster University e il suo team hanno riportato l'identificazione di un nuovo peptide lazo chiamato lariocidina che funziona come un antibiotico ad ampio spettro prendendo di mira il ribosoma batterico in una posizione unica.

È importante sottolineare che la lariocidina non solo inibisce la sintesi proteica interferendo con la traslocazione, ma induce anche errori di traduzione (miscoding), fornendo un duplice meccanismo d'azione.

I ricercatori osservano che la lariocidina soddisfa tre importanti criteri per un antibiotico di prossima generazione: una nuova struttura, un nuovo sito di legame e un meccanismo d'azione distinto.

Antibiotici a forma di lazo coinvolti nella resistenza ai farmaci per l’evasione dell’UICGiocare

Lo studio

I ricercatori hanno creato una raccolta di ceppi batterici ambientali coltivandoli in laboratorio per circa un anno. Tale coltura a lungo termine ha consentito la crescita dei batteri a crescita più lenta che altrimenti sarebbero stati trascurati.

Hanno prodotto estratti metanolici di singole colonie batteriche e li hanno testati contro un batterio multiresistente. Ciò ha portato all’identificazione di un nuovo lazo-peptide, la lariocidina, prodotto da un tipo di batterio del suolo chiamatoPaenibacillus.

Conducendo una serie di esperimenti biochimici e strutturali, hanno scoperto che la lariocidina può uccidere un’ampia gamma di batteri, compresi ceppi multiresistenti, inibendo la sintesi proteica ribosomiale.

Hanno anche scoperto che la lariocidina si lega a un sito unico nella piccola subunità ribosomiale dei batteri che è significativamente diverso dai siti d’azione degli antibiotici esistenti che colpiscono la piccola subunità ribosomiale. Questo sito di legame unico ha consentito alla lariocidina di aggirare i meccanismi di difesa che i batteri hanno sviluppato per resistere ad altri farmaci.

Questa modalità di legame ribosomiale si basa principalmente sulle interazioni con la struttura principale dell'RNA piuttosto che con le basi azotate, rendendolo meno suscettibile alla resistenza causata da mutazioni nel sito di legame.

In ceppi batterici adattati in laboratorio con un singolo operone di RNA ribosomiale, i ricercatori hanno identificato rare mutazioni spontanee nell’rRNA 16S che riducevano la sensibilità alla laricina.

Il team ha evidenziato che lo sviluppo di antibiotici che agiscono su siti ribosomiali precedentemente inutilizzati offre un modo per aggirare i comuni meccanismi di resistenza.

Come osservato dai ricercatori, la struttura unica della lariocidina le ha permesso di superare le sfide che altri antibiotici tipicamente affrontano nel prendere di mira il ribosoma batterico. Meccanicamente, gli antibiotici entrano prima nella cellula batterica attraverso i trasportatori per inibire la sintesi proteica, in particolare il ribosoma. Tuttavia, i batteri possono modificare o rimuovere questi trasportatori per bloccare l’ingresso degli antibiotici.

Al contrario, la forte carica positiva della lariocidina ha permesso alla cellula batterica di entrare direttamente attraverso la membrana senza bisogno di trasportatori. Questa caratteristica specifica ha reso la lariocidina un antibiotico ad ampio spettro.

Poiché la lariocidina bypassa la necessità di trasportatori specifici, può entrare in un’ampia gamma di specie batteriche, riducendo la probabilità che si sviluppi resistenza attraverso i meccanismi di trasporto.

Utilizzando un modello di mouse daAcinetobacter baumanniiNelle infezioni, i ricercatori hanno dimostrato che la lariocidina può ridurre significativamente la carica batterica in vari organi. Hanno inoltre scoperto che il peptide ha una bassa propensione a generare resistenza spontanea e non ha effetti citotossici sulle cellule umane.

L’attività antimicrobica è risultata ancora più forte nei terreni poveri di nutrienti che imitavano gli ambienti ospiti, indicando un potenziale clinico migliore rispetto ai test di sensibilità standard nei terreni ricchi.

Questa maggiore potenza è stata associata in parte alla presenza di bicarbonato, che aumenta il potenziale della membrana batterica e promuove l’assorbimento della lariozidina caricata positivamente.

Tutte queste caratteristiche hanno reso la lariocidina un candidato promettente per l’ulteriore sviluppo di un antibiotico clinico per il trattamento di gravi infezioni batteriche multiresistenti.

Lo studio ha inoltre identificato un'isoforma strutturalmente correlata della lariocidina B (Lar-B), che contiene un ulteriore legame isopeptidico che forma una struttura a doppio lario. Ciò potrebbe migliorare la stabilità della molecola e contrassegnare Lar-B come il fondatore di una nuova classe proposta (Classe V) di peptidi lazo.

Conducendo analisi bioinformatiche dei genomi batterici disponibili, i ricercatori hanno suggerito che potrebbero esserci altri peptidi lazo mirati ai ribosomi che devono ancora essere scoperti in natura.

Hanno identificato dozzine di cluster di geni biosintetici (BGC) simili alla lariocidina in più phyla batterici, tra cui Actinomycetota, Bacilliota e Proteobacteria, indicando un’ampia distribuzione evolutiva di questa impalcatura antibiotica.

I ricercatori descrivono la lariocidina come il primo membro di una famiglia precedentemente non riconosciuta di peptidi lazo che mirano ai ribosomi, con il potenziale per la scoperta di analoghi ancora più potenti.

I ricercatori stanno ora lavorando per sviluppare strategie per modificare il peptide Lasso e produrlo in grandi quantità per lo sviluppo clinico.

Fonti: