Naujas peptidinis antibiotikas sustabdo bakterijas prisijungdamas ten, kur anksčiau nebuvo joks vaistas

Naujas peptidinis antibiotikas sustabdo bakterijas prisijungdamas ten, kur anksčiau nebuvo joks vaistas

Lariocidinas paveikia vaistams atsparias bakterijas ten, kur kitos žlunga – užgrobdamas ribosomą į naują vietą, aplenkdamas apsaugą ir atverdamas duris naujos kartos antibiotikams.

Lariocidinas, laso formos peptidas, turintis daug žadančių antibiotikų savybių. (Grafika: Dmitrijus Travinas ir Jurijus Polikanovas). Tyrimas: platus laso peptidinis antibiotikas, nukreiptas į bakterijų ribosomą

McMaster universiteto mokslininkai, bendradarbiaudami su Ilinojaus universiteto Čikagoje mokslininkais, atrado galingą kandidatą į antibiotiką, kuris gali sunaikinti daugybę bakterijų, įskaitant atsparias esamiems antibiotikams. Jie paskelbė rezultatus žurnaleGamta.

fone

Atsparumas antibiotikams atsiranda, kai išsivysto bakterijos ir išsivysto atsparumas esamiems antibiotikams. Tai didžiulė visuomenės sveikatos krizė visame pasaulyje, dėl kurios bakterinių infekcijų gydymas tampa sudėtingas. 2019 m. dėl atsparumo antibiotikams mirė daugiau nei 4,5 mln.

Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) nustatė, kad gramneigiamos bakterijos yra kritinė grėsmė, nes jos gali išsivystyti ir išplisti atsparumą antibiotikams, todėl pirmenybė teikiama naujų antibakterinių vaistų atradimui.

Įvairūs peptidų pagrindu pagaminti antibiotikai, kuriuos gamina mikrobai, parodė didelį efektyvumą gydant bakterines infekcijas. Dauguma šių antibiotikų yra gaminami už ribosomos, ląstelės struktūros, atsakingos už baltymų sintezę, ribų, naudojant specializuotas peptidų sintetazes, koduotas antibiotikus gaminančių mikrobų genomuose.

Ribosomu susintetinti ir po transliacijos modifikuoti peptidai sparčiai populiarėja kaip nauja antibiotikų klasė. Potransliacinės modifikacijos nustato šių peptidų trimatę formą, palengvina jų sąveiką su tiksliniais baltymais ir apsaugo juos nuo ląstelių peptidazių skaidymo.

Laso peptidai yra biologiškai aktyvios molekulės, turinčios atskirą, struktūriškai ribotą mazginę raukšlę, priklausančios ribosomų sintezuotų ir po transliacijos modifikuotų peptidų klasei. Laso peptidai veikia daugybę bakterijų taikinių; Tačiau nė vienas iš jų nebuvo nustatytas kaip nukreiptas į bakterijų ribosomą.

ŠiameGamtaStraipsnyje profesorius Gerry Wrightas iš McMaster universiteto ir jo komanda pranešė apie naujo laso peptido, vadinamo lariocidinu, identifikavimą, kuris veikia kaip plataus spektro antibiotikas, nukreipdamas bakterijų ribosomą į unikalią vietą.

Svarbu tai, kad larikocidinas ne tik slopina baltymų sintezę, trukdydamas translokacijai, bet ir sukelia vertimo klaidas (neteisingą kodavimą), suteikdamas dvigubą veikimo mechanizmą.

Tyrėjai pažymi, kad larikocidinas atitinka tris svarbius naujos kartos antibiotiko kriterijus: naują struktūrą, naują surišimo vietą ir aiškų veikimo mechanizmą.

Laso formos antibiotikai, susiję su UIC vengimo atsparumu vaistamsŽaisti

Studija

Mokslininkai sukūrė aplinkos bakterijų padermių kolekciją, kultivuodami jas laboratorijoje maždaug metus. Tokia ilgalaikė kultūra leido augti lėčiausiai augančioms bakterijoms, kurios kitu atveju būtų nepastebėtos.

Jie gamino atskirų bakterijų kolonijų metanolinius ekstraktus ir išbandė juos prieš daugeliui atsparių bakterijų. Tai leido identifikuoti naują laso peptidą, lariocidiną, kurį gamina dirvožemio bakterijos, vadinamos.Paenibacillus.

Atlikdami daugybę biocheminių ir struktūrinių eksperimentų, jie nustatė, kad lariocidinas gali sunaikinti daugybę bakterijų, įskaitant daugeliui vaistų atsparias padermes, slopindamas ribosomų baltymų sintezę.

Jie taip pat nustatė, kad lariocidinas jungiasi prie unikalios vietos mažame bakterijų ribosominiame subvienete, kuri labai skiriasi nuo esamų antibiotikų, nukreiptų į mažą ribosomų subvienetą, veikimo vietų. Ši unikali surišimo vieta leido larikocidinui apeiti gynybos mechanizmus, kuriuos sukūrė bakterijos, kad atsispirtų kitiems vaistams.

Šis ribosomų surišimo būdas pirmiausia priklauso nuo sąveikos su RNR stuburu, o ne su nukleobazėmis, todėl jis yra mažiau jautrus atsparumui, kurį sukelia mutacijos surišimo vietoje.

Laboratorijoje pritaikytose bakterijų padermėse, turinčiose vieną ribosomų RNR operoną, mokslininkai nustatė retas spontaniškas 16S rRNR mutacijas, kurios sumažino jautrumą laricinui.

Grupė pabrėžė, kad antibiotikų, veikiančių anksčiau nenaudotose ribosomų vietose, kūrimas yra būdas apeiti įprastus atsparumo mechanizmus.

Kaip pastebėjo mokslininkai, unikali lariocidino struktūra leido jam įveikti iššūkius, su kuriais paprastai susiduria kiti antibiotikai, nukreipdami į bakterijų ribosomą. Mechaniškai antibiotikai pirmiausia patenka į bakterijų ląstelę per transporterius, kad slopintų baltymų, ypač ribosomų, sintezę. Tačiau bakterijos gali modifikuoti arba pašalinti šiuos transporterius, kad blokuotų antibiotikų patekimą.

Priešingai, stiprus teigiamas lariocidino krūvis leido bakterijų ląstelei patekti tiesiai per membraną, nereikalaujant transporterių. Dėl šios specifinės savybės larikocidinas tapo plataus spektro antibiotiku.

Kadangi lariocidinas apeina specifinių pernešėjų poreikį, jis gali patekti į daugybę bakterijų rūšių, sumažindamas atsparumo išsivystymo tikimybę per transporterių mechanizmus.

Naudojant pelės modelį išAcinetobacter baumanniiInfekcijoje tyrėjai parodė, kad larikocidinas gali žymiai sumažinti bakterijų kiekį įvairiuose organuose. Jie taip pat nustatė, kad peptidas turi mažą polinkį sukelti spontanišką atsparumą ir neturi citotoksinio poveikio žmogaus ląstelėms.

Antimikrobinis aktyvumas buvo dar stipresnis terpėje, kurioje yra ribotas maistinių medžiagų kiekis, imituojančioje šeimininko aplinką, o tai rodo, kad klinikinis potencialas pagerėjo, palyginti su standartiniais jautrumo tyrimais turtingoje terpėje.

Šis stipresnis poveikis iš dalies buvo susijęs su bikarbonatu, kuris padidina bakterijų membranos potencialą ir skatina teigiamai įkrauto lariozidino įsisavinimą.

Dėl visų šių savybių larikocidinas tapo perspektyviu kandidatu tolesniam vystymuisi į klinikinį antibiotiką, skirtą rimtoms daugeliui atsparių bakterinių infekcijų gydymui.

Tyrimas taip pat nustatė struktūriškai susijusią lariocidino B (Lar-B) izoformą, kurioje yra papildoma izopeptidinė jungtis, sudaranti dvigubą lariato struktūrą. Tai gali pagerinti molekulės stabilumą ir pažymėti, kad Lar-B yra siūlomos naujos laso peptidų klasės (V klasės) įkūrėjas.

Atlikdami turimų bakterijų genomų bioinformatinę analizę, mokslininkai pasiūlė, kad gali būti ir kitų į ribosomas nukreiptų laso peptidų, kurie dar turi būti atrasti gamtoje.

Jie nustatė daugybę į lariocidiną panašių biosintetinių genų grupių (BGC) daugelyje bakterijų, įskaitant Actinomycetota, Bacilliota ir Proteobacteria, o tai rodo platų šio antibiotikų pastolių evoliucinį pasiskirstymą.

Tyrėjai apibūdina lariocidiną kaip pirmąjį anksčiau neatpažintos į ribosomas nukreiptų laso peptidų šeimos narį, turintį galimybę atrasti dar stipresnius analogus.

Mokslininkai dabar stengiasi sukurti strategijas, kaip modifikuoti Lasso peptidą ir gaminti jį dideliais kiekiais klinikiniam vystymuisi.

Šaltiniai: