Jauna peptīdu antibiotika aptur baktērijas, saistoties tur, kur iepriekš nebija nevienas zāles

Jauna peptīdu antibiotika aptur baktērijas, saistoties tur, kur iepriekš nebija nevienas zāles

Lariocidīns iedarbojas pret zālēm rezistentām baktērijām tur, kur citas neizdodas – nolaupa ribosomu jaunā vietā, apejot aizsargspējas un paverot durvis jaunas paaudzes antibiotikām.

Lariocidīns, laso formas peptīds ar daudzsološām antibiotiku īpašībām. (Grafika: Dmitrijs Travins un Jurijs Poļikanovs). Izmeklēšana: plaša laso peptīdu antibiotika, kas ir vērsta uz baktēriju ribosomu

Makmāsteras universitātes pētnieki sadarbībā ar Čikāgas Ilinoisas Universitātes pētniekiem ir atklājuši spēcīgu kandidātu antibiotiku, kas var iznīcināt plašu baktēriju klāstu, tostarp tās, kas ir rezistentas pret esošajām antibiotikām. Viņi publicēja rezultātus žurnālāDaba.

fons

Antibiotiku rezistence rodas, kad baktērijas attīstās un attīsta rezistenci pret esošajām antibiotikām. Tā ir liela sabiedrības veselības krīze visā pasaulē, kas padara bakteriālu infekciju ārstēšanu sarežģītu. 2019. gadā antibiotiku rezistences dēļ notika vairāk nekā 4,5 miljoni nāves gadījumu.

Pasaules Veselības organizācija (PVO) ir atzinusi gramnegatīvās baktērijas kā kritisku apdraudējumu, jo tās spēj attīstīt un izplatīt rezistenci pret antibiotikām, tādēļ jaunu antibakteriālo zāļu atklāšana ir galvenā prioritāte.

Dažādas peptīdu bāzes antibiotikas, ko ražo mikrobi, ir pierādījušas augstu efektivitāti bakteriālu infekciju ārstēšanā. Lielākā daļa šo antibiotiku tiek ražotas ārpus ribosomas, šūnu struktūras, kas ir atbildīga par proteīnu sintēzi, izmantojot specializētas peptīdu sintetāzes, kas ir kodētas antibiotikas ražojošo mikrobu genomos.

Ribosomāli sintezētie un pēctranslācijas modificētie peptīdi strauji iegūst popularitāti kā jauna antibiotiku klase. Pēctranslācijas modifikācijas nosaka šo peptīdu trīsdimensiju formu, atvieglo to mijiedarbību ar mērķa proteīniem un aizsargā tos no šūnu peptidāžu izraisītas degradācijas.

Laso peptīdi ir bioloģiski aktīvas molekulas ar atšķirīgu, strukturāli ierobežotu mezglu kroku, kas pieder ribosomu sintezēto un pēctranslācijas modificēto peptīdu klasei. Laso peptīdi iedarbojas uz vairākiem baktēriju mērķiem; Tomēr neviens no tiem nav identificēts kā vērsts uz baktēriju ribosomu.

ŠajāDabaRakstā profesors Gerijs Raits no Makmāsteras universitātes un viņa komanda ziņoja par jauna laso peptīda, ko sauc par lariocidīnu, identificēšanu, kas darbojas kā plaša spektra antibiotika, mērķējot uz baktēriju ribosomu unikālā vietā.

Svarīgi ir tas, ka larikocidīns ne tikai kavē proteīnu sintēzi, traucējot translokāciju, bet arī izraisa tulkošanas kļūdas (nepareizu kodēšanu), nodrošinot dubultu darbības mehānismu.

Pētnieki atzīmē, ka lariocidīns atbilst trim svarīgiem nākamās paaudzes antibiotikas kritērijiem: jauna struktūra, jauna saistīšanās vieta un atšķirīgs darbības mehānisms.

Laso formas antibiotikas, kas iesaistītas UIC izvairīšanās no zāļu rezistencēSpēlēt

Pētījums

Pētnieki izveidoja vides baktēriju celmu kolekciju, kultivējot tos laboratorijā apmēram gadu. Šāda ilgstoša kultūra ļāva augt vislēnāk augošajām baktērijām, kuras citādi netiktu ņemtas vērā.

Viņi ražoja atsevišķu baktēriju koloniju metanola ekstraktus un pārbaudīja tos pret multirezistentu baktēriju. Tā rezultātā tika identificēts jauns laso peptīds, lariocidīns, ko ražo augsnes baktērija, ko sauc.Paenibacillus.

Veicot virkni bioķīmisku un strukturālu eksperimentu, viņi atklāja, ka lariocidīns var iznīcināt plašu baktēriju klāstu, tostarp pret daudzām zālēm rezistentus celmus, inhibējot ribosomu proteīnu sintēzi.

Viņi arī atklāja, ka lariocidīns saistās ar unikālu vietu baktēriju mazajā ribosomu apakšvienībā, kas ievērojami atšķiras no esošo antibiotiku darbības vietām, kas ir vērstas uz mazo ribosomu apakšvienību. Šī unikālā saistīšanās vieta ļāva lariocidīnam apiet aizsardzības mehānismus, ko baktērijas ir attīstījušas, lai pretotos citām zālēm.

Šis ribosomu saistīšanās režīms galvenokārt ir atkarīgs no mijiedarbības ar RNS mugurkaulu, nevis nukleobāzēm, padarot to mazāk jutīgu pret rezistenci, ko izraisa saistošās vietas mutācijas.

Laboratorijā pielāgotos baktēriju celmos ar vienu ribosomu RNS operonu pētnieki atklāja retas spontānas mutācijas 16S rRNS, kas samazināja jutību pret laricīnu.

Komanda uzsvēra, ka tādu antibiotiku izstrāde, kas darbojas iepriekš neizmantotās ribosomu vietās, piedāvā veidu, kā apiet kopējos rezistences mehānismus.

Kā novēroja pētnieki, lariocidīna unikālā struktūra ļāva tam pārvarēt problēmas, ar kurām parasti saskaras citas antibiotikas, mērķējot uz baktēriju ribosomu. Mehāniski antibiotikas vispirms nonāk baktēriju šūnā caur transportieriem, lai kavētu proteīnu sintēzi, īpaši ribosomu. Tomēr baktērijas var modificēt vai noņemt šos transportētājus, lai bloķētu antibiotiku iekļūšanu.

Turpretim spēcīgais lariocidīna pozitīvais lādiņš ļāva baktēriju šūnai iekļūt tieši caur membrānu, neizmantojot transportētājus. Šī īpašā iezīme padarīja lariocidīnu par plaša spektra antibiotiku.

Tā kā lariocidīns apiet vajadzību pēc specifiskiem transportētājiem, tas var iekļūt daudzās baktēriju sugās, samazinot rezistences attīstības iespējamību, izmantojot transportēšanas mehānismus.

Izmantojot peles modeli noAcinetobacter baumanniiInfekcijas gadījumā pētnieki parādīja, ka larikocidīns var ievērojami samazināt baktēriju slodzi dažādos orgānos. Viņi arī atklāja, ka peptīdam ir zema tieksme radīt spontānu rezistenci un tam nav citotoksiskas ietekmes uz cilvēka šūnām.

Antimikrobiālā aktivitāte bija vēl spēcīgāka barotnēs ar ierobežotu uzturvielu daudzumu, kas atdarina saimnieka vidi, kas liecina par uzlabotu klīnisko potenciālu, salīdzinot ar standarta jutības testēšanu bagātinātā barotnē.

Šī pastiprinātā iedarbība daļēji bija saistīta ar bikarbonāta klātbūtni, kas palielina baktēriju membrānas potenciālu un veicina pozitīvi lādētā lariozidīna uzņemšanu.

Visas šīs īpašības padarīja lariocidīnu par daudzsološu kandidātu turpmākai attīstībai par klīnisku antibiotiku nopietnu multirezistentu bakteriālu infekciju ārstēšanai.

Pētījumā tika identificēta arī strukturāli saistīta izoforma lariocidīns B (Lar-B), kas satur papildu izopeptīdu saiti, veidojot dubultu lariāta struktūru. Tas var uzlabot molekulas stabilitāti un iezīmē Lar-B kā ierosinātās jaunas laso peptīdu klases (V klases) dibinātāju.

Veicot pieejamo baktēriju genomu bioinformātikas analīzi, pētnieki ierosināja, ka var būt arī citi laso peptīdi, kuru mērķauditorija ir ribosomas un kas vēl nav atklāti dabā.

Viņi identificēja desmitiem lariocidīnam līdzīgu biosintētisko gēnu kopu (BGC) vairākās baktēriju filās, tostarp Actinomycetota, Bacilliota un Proteobacteria, norādot uz šīs antibiotikas pamatnes plašu evolūcijas izplatību.

Pētnieki apraksta lariocidīnu kā pirmo locekli no iepriekš neatpazītas laso peptīdu grupas, kuras mērķis ir ribosomas, un ir iespēja atklāt vēl spēcīgākus analogus.

Pētnieki tagad strādā, lai izstrādātu stratēģijas, lai modificētu Lasso peptīdu un ražotu to lielos daudzumos klīniskai attīstībai.

Avoti: