Nytt peptidantibiotikum stopper bakterier ved å binde seg der ingen medikamenter har gjort det før

Nytt peptidantibiotikum stopper bakterier ved å binde seg der ingen medikamenter har gjort det før

Lariocidin treffer medisinresistente bakterier der andre svikter – ved å kapre ribosomet til et nytt sted, omgå forsvar og åpne døren til en ny generasjon antibiotika.

Lariocidin, et lassoformet peptid med lovende antibiotiske egenskaper. (Grafik: Dmitrii Travin og Yury Polikanov). Undersøkelse: Et bredt lassopeptidantibiotikum som retter seg mot det bakterielle ribosomet

Forskere ved McMaster University, i samarbeid med forskere ved University of Illinois i Chicago, har oppdaget et kraftig kandidatantibiotikum som kan drepe et bredt spekter av bakterier, inkludert de som er resistente mot eksisterende antibiotika. De publiserte resultatene i tidsskriftetNatur.

bakgrunn

Antibiotikaresistens oppstår når bakterier utvikler seg og utvikler resistens mot eksisterende antibiotika. Det er en stor folkehelsekrise over hele verden som gjør behandlingen av bakterielle infeksjoner utfordrende. Mer enn 4,5 millioner dødsfall skjedde på grunn av antibiotikaresistens i 2019.

Verdens helseorganisasjon (WHO) har identifisert gramnegative bakterier som en kritisk trussel på grunn av deres evne til å utvikle og spre antibiotikaresistens, noe som gjør det til en topp prioritet å oppdage nye antibakterielle legemidler.

Ulike peptidbaserte antibiotika produsert av mikrober har vist høy effektivitet ved behandling av bakterielle infeksjoner. De fleste av disse antibiotika produseres utenfor ribosomet, den cellulære strukturen som er ansvarlig for proteinsyntesen, av spesialiserte peptidsyntetaser kodet i genomene til antibiotikaproduserende mikrober.

Ribosomalt syntetiserte og posttranslasjonelt modifiserte peptider vinner raskt popularitet som en ny klasse av antibiotika. De post-translasjonelle modifikasjonene setter den tredimensjonale formen til disse peptidene, letter deres interaksjoner med målproteiner og beskytter dem mot nedbrytning av cellulære peptidaser.

Lasso-peptider er biologisk aktive molekyler med en distinkt, strukturelt begrenset nodalfold som tilhører klassen av ribosomsyntetiserte og post-translasjonelt modifiserte peptider. Lasso-peptider virker på flere bakterielle mål; Imidlertid har ingen av dem blitt identifisert som målrettet mot det bakterielle ribosomet.

I detteNaturArtikkelen, professor Gerry Wright fra McMaster University og hans team rapporterte identifiseringen av et nytt lassopeptid kalt lariocidin som fungerer som et bredspektret antibiotikum ved å målrette det bakterielle ribosomet på et unikt sted.

Det er viktig at lariocidin ikke bare hemmer proteinsyntesen ved å forstyrre translokasjon, men induserer også translasjonsfeil (feilkoding), noe som gir en dobbel virkningsmekanisme.

Forskerne bemerker at lariocidin oppfyller tre viktige kriterier for et neste generasjons antibiotika: en ny struktur, et nytt bindingssted og en distinkt virkningsmekanisme.

Lasso-formede antibiotika involvert i UIC-unndragelsesresistensSpille

Studien

Forskerne skapte en samling av miljøbakteriestammer ved å dyrke dem i laboratoriet i omtrent et år. Slik langtidskultur muliggjorde veksten av de langsomst voksende bakteriene som ellers ville blitt oversett.

De produserte metanolekstrakter av individuelle bakteriekolonier og testet dem mot en multiresistent bakterie. Dette førte til identifiseringen av et nytt lassopeptid, lariocidin, produsert av en type jordbakterie kaltPaenibacillus.

Ved å utføre en serie biokjemiske og strukturelle eksperimenter fant de at lariocidin kan drepe et bredt spekter av bakterier, inkludert multiresistente stammer, ved å hemme ribosomal proteinsyntese.

De fant også at lariocidin binder seg til et unikt sted i den lille ribosomale underenheten av bakterier som er vesentlig forskjellig fra virkningsstedene til eksisterende antibiotika som retter seg mot den lille ribosomale underenheten. Dette unike bindingsstedet tillot lariocidin å omgå forsvarsmekanismene som bakterier har utviklet for å motstå andre medisiner.

Denne ribosomale bindingsmodusen er først og fremst avhengig av interaksjoner med RNA-ryggraden i stedet for nukleobasene, noe som gjør den mindre utsatt for resistens forårsaket av mutasjoner i bindingsstedet.

I laboratorietilpassede bakteriestammer med et enkelt ribosomalt RNA-operon, identifiserte forskerne sjeldne spontane mutasjoner i 16S rRNA som reduserte følsomheten for laricin.

Teamet fremhevet at utvikling av antibiotika som virker på tidligere ubrukte ribosomale steder tilbyr en måte å omgå vanlige resistensmekanismer.

Som observert av forskere, tillot lariocidins unike struktur det å overvinne utfordringene andre antibiotika vanligvis står overfor når det gjelder målretting mot det bakterielle ribosomet. Mekanistisk kommer antibiotika først inn i bakteriecellen gjennom transportører for å hemme proteinsyntesen, spesielt ribosomet. Imidlertid kan bakterier modifisere eller fjerne disse transportørene for å blokkere inntreden av antibiotika.

Derimot tillot den sterke positive ladningen til lariocidin bakteriecellen å komme inn direkte gjennom membranen uten behov for transportører. Denne spesifikke egenskapen gjorde lariocidin til et bredspektret antibiotikum.

Fordi lariocidin omgår behovet for spesifikke transportører, kan det gå inn i et bredt spekter av bakteriearter, noe som reduserer sannsynligheten for resistensutvikling gjennom transportmekanismer.

Ved hjelp av en musemodell fraAcinetobacter baumanniiVed infeksjon viste forskere at lariocidin kan redusere bakteriebelastningen i ulike organer betydelig. De fant videre at peptidet har lav tilbøyelighet til å generere spontan resistens og har ingen cytotoksiske effekter på menneskeceller.

Antimikrobiell aktivitet var enda sterkere i næringsbegrensede medier som etterlignet vertsmiljøer, noe som indikerer forbedret klinisk potensial sammenlignet med standard følsomhetstesting i rike medier.

Denne økte styrken var delvis assosiert med tilstedeværelsen av bikarbonat, som øker bakteriemembranpotensialet og fremmer opptak av positivt ladet lariozidin.

Alle disse egenskapene gjorde lariocidin til en lovende kandidat for videre utvikling til et klinisk antibiotikum for behandling av alvorlige multiresistente bakterielle infeksjoner.

Studien identifiserte også en strukturelt beslektet isoform lariocidin B (Lar-B), som inneholder en ekstra isopeptidbinding som danner en dobbel lariatstruktur. Dette kan forbedre stabiliteten til molekylet og markerer Lar-B som grunnleggeren av en foreslått ny klasse (klasse V) av lassopeptider.

Ved å utføre bioinformatikkanalyse av tilgjengelige bakterielle genomer, antydet forskerne at det kan være andre ribosommålrettede lassopeptider som ennå ikke har blitt oppdaget i naturen.

De identifiserte dusinvis av lariocidin-lignende biosyntetiske genklynger (BGCs) på tvers av flere bakterielle phyla, inkludert Actinomycetota, Bacilliota og Proteobacteria, noe som indikerer en bred evolusjonær distribusjon av dette antibiotiske stillaset.

Forskerne beskriver lariocidin som det første medlemmet av en tidligere ukjent familie av ribosommålrettede lassopeptider, med potensiale for enda mer potente analoger å bli oppdaget.

Forskerne jobber nå med å utvikle strategier for å modifisere Lasso-peptidet og produsere det i store mengder for klinisk utvikling.

Kilder: